Международная группа исследователей во главе с Исследовательским институтом Лернера клиники Кливленда впервые выполнила широкомасштабную характеристику миссенс-вариантов из 1330 генов, связанных с заболеванием. Исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, определяет особенности, связанные с патогенными и доброкачественными вариантами, которые выявляют эффекты мутаций на молекулярном уровне.
"Наше исследование служит мощным ресурсом для перевода личной геномики в личную диагностику и прецизионную медицину, а также может помочь в интерпретации вариантов, предоставить информацию для экспериментов и ускорить открытие персонализированных лекарств," сказал Деннис Лал, доктор философии.D., ассистент кафедры геномной медицины и ведущий автор исследования.Недавние широкомасштабные усилия по секвенированию ДНК позволили выявить миллионы бессмысленных вариантов, в которых ошибки в коде ДНК изменяют аминокислотный (молекулярный строительный блок белка) состав белков. Некоторые из этих вариантов являются патогенными, что означает, что они изменяют структуру и функцию белка таким образом, что приводят к заболеванию, в то время как другие являются доброкачественными и не влияют на здоровье. Однако подавляющее большинство из них считаются вариантами неопределенной значимости, поскольку их влияние остается неизвестным.
Хотя существуют методы прогнозирования патогенности вариантов, они не объясняют, почему одни варианты с большей или меньшей вероятностью вызывают заболевание, чем другие, или не устанавливают их функциональное влияние. Кроме того, патогенные и доброкачественные варианты могут сосуществовать почти в каждом гене, связанном с заболеванием. Таким образом, получение лучшего понимания механистических различий между доброкачественными и патогенными вариантами будет важным следующим шагом в разработке новых методов лечения генетических нарушений.
Учитывая, что функция белка тесно связана с его трехмерной структурой, в этом исследовании группа исследователей определила и сравнила характеристики белков аминокислот, на которые влияют патогенные и доброкачественные варианты миссенс. Признаки, которые чаще мутируют в патогенных вариантах по сравнению с доброкачественными вариантами (трехмерные горячие точки мутаций), вероятно, имеют решающее значение для пригодности белка и, таким образом, могут помочь объяснить молекулярные детерминанты патогенности.
Изучив 1330 генов, связанных с заболеванием, исследователи проанализировали набор из 40 признаков и обнаружили, что 18 в значительной степени связаны с патогенными вариантами, 14 в значительной степени связаны с доброкачественными вариантами, а остальные восемь не имеют значительной связи с каким-либо типом варианта.
"Рассматривая генетические вариации в контексте трехмерной организации белков, мы впервые представляем атлас молекулярных свойств патогенных мутаций, в котором рассматриваются различия между доброкачественными и болезнетворными мутациями," сказал Лал. "В этом исследовании основное внимание уделялось 1330 генам, связанным с редкими типами генетических нарушений, поэтому в настоящее время мы расширяем наш проект, чтобы изучить больше генов и более легкие нарушения."Данные этого исследования (включая предварительно вычисленные значения P3DFiDAGS1330 и P3DFiProteinclass для каждого возможного обмена аминокислот в белках, кодируемых 1330 связанными с заболеванием генами, а также подробный список трехмерных характеристик измененного сайта в качестве обоснования для индекса): доступно через выделенный веб-сервер MISCAST.