Клетки обильно растут, когда кислород доступен, и обычно останавливаются, когда его не хватает. Хотя это кажется очевидным, прямой связи между клеточным механизмом, который воспринимает кислород, и тем, что контролирует деление клеток, никогда не было установлено. Теперь, в выпуске Molecular Cell от 10 июня, исследователи из Johns Hopkins сообщают, что белки MCM, которые способствуют делению клеток, также напрямую контролируют чувствительный к кислороду белок HIF-1.
"Всегда было загадкой, почему в клетках присутствует огромный избыток белков MCM, но теперь мы обнаружили по крайней мере одну причину," говорит Грегг Семенза, М.D., Ph.D., C. Майкл Армстронг, профессор медицины, директор сосудистой программы в Институте клеточной инженерии Хопкинса и член Института генетической медицины МакКьюзика-Натанса. "Наши данные показывают, что MCM опосредуют перекрестные помехи между механизмами деления клеток и белками, которые помогают клеткам реагировать на изменения в их окружении."
С момента открытия HIF-1 в 1990-х годах команда Семензы изучала, как он работает, чтобы определять уровень кислорода и включать гены, которые помогают клеткам выжить при низком уровне кислорода. Чтобы найти белки, с которыми HIF-1 физически взаимодействует, команда отправилась в экспедицию по биохимической рыбалке и, используя HIF-1 в качестве приманки, вытащила MCM7. MCM7 является членом более крупной группы родственных белков, которые, как известно, связываются с ДНК и начинают ее дупликацию, когда клетка готовится к делению. Затем, используя другую технику связывания с белками, команда обнаружила, что HIF-1 также связывается с MCM3.
Когда он ощущает низкий уровень кислорода, HIF-1 включает гены, которые позволяют клеткам адаптироваться, например гены, которые стимулируют рост новых кровеносных сосудов, и гены, которые изменяют метаболизм клетки, чтобы изменить количество потребляемого кислорода для выработки энергии. Чтобы понять, что белки MCM делают с HIF-1 или с ним, исследователи изучили, насколько хорошо HIF-1 включает гены в присутствии и в отсутствие MCM3 или 7. Они обнаружили, что когда уровни белков MCM были увеличены, активность HIF-1 снижалась, в то время как снижение уровней MCM приводило к увеличению активности HIF-1. "HIF-1 предписывает клеткам не делиться, поскольку большее количество клеток будет потреблять больше кислорода, что еще больше усугубит недостаток кислорода, в то время как роль MCM заключается в запуске деления клеток" говорит Семенза. "Поэтому неудивительно, что MCM выступили против действия HIF-1."
Команда также заметила, что MCM7, по-видимому, меньше, когда клетки подвергались низкому содержанию кислорода в течение 24 часов. Чтобы выяснить, имеет ли это какое-либо отношение к HIF-1, они сначала подняли уровни HIF-1 в клетках – либо подвергнув их воздействию низкого уровня кислорода, либо обработав их препаратом, который увеличивает выработку HIF-1, – и обнаружили снижение. в уровнях белков MCM через 24 часа. Отдельно они удалили HIF-1 из клеток, затем подвергли клетки воздействию низкого кислорода и не обнаружили изменений в уровнях белка MCM, что позволило группе сделать вывод, что HIF-1 также контролирует белки MCM, так что MCM и HIF-1 противостоят. действия друг друга. "Это похоже на перетягивание каната," говорит Семенза. "Когда кислорода и питательных веществ много, MCM побеждают, а клетки делятся. Когда кислорода мало, HIF-1 побеждает и деление клеток предотвращается. Взаимный антагонизм может иметь решающее значение для жесткого контроля роста клеток на основе доступности кислорода."