Ученые получили ключевое представление о том, как возникают опухоли простаты – не путем переписывания нормального кода ДНК, а путем перепрограммирования главного регулятора генов в клетках простаты для стимулирования злокачественного роста.
По словам исследователей Института рака Дана-Фарбер, опубликованных в журнале Nature Genetics, полученные данные являются шагом к пониманию происхождения рака простаты и могут открыть новые возможности для профилактики и лечения.
Исследователи во главе с Мэтью Фридманом, доктором медицины, и Марком Померанцем, доктором медицины, заявили, что они определили "первое механистическое понимание ключевого набора событий" который подталкивает нормальные клетки простаты к раку. Это давний вопрос, потому что в опухолях простаты было обнаружено несколько генных мутаций. "Это заставило нас задуматься, не происходит ли еще один процесс??" – сказал Фридман из Центра открытия ракового генома Дана-Фарбер и Центра функциональной эпигенетики рака.
Исследователи обнаружили доказательства клеточного перепрограммирования, когда сравнили нормальные и раковые клетки простаты у нескольких пациентов. Это называется "эпигенетический" потому что он контролирует работу генов, но не вносит постоянных изменений в их код ДНК. Рецептор андрогена – это белок, активируемый мужскими гормонами, который включает или выключает наборы генов, контролирующих рост клеток простаты и другие функции. Исследование показало, что эта эпигенетическая программа фундаментально изменяется во время формирования рака простаты.
Поскольку эпигенетическое репрограммирование потенциально может быть обращено вспять, авторы говорят, что в будущем можно будет использовать препараты, нацеленные на эпигенетические цели, для предотвращения или лечения рака простаты.
"Мы наблюдали, что при переходе от нормальных к опухолевым клеткам возникает новая эпигенетическая программа," сказал Фридман. "Может быть, будет способ предотвратить появление этого шаблона, или, возможно, мы сможем переключить его обратно на программу, выполняемую в обычных ячейках."
Рак простаты – самый распространенный вид рака у американских мужчин, за исключением рака кожи. По данным Американского онкологического общества, в 2015 году ожидается около 220 800 новых случаев заболевания, из которых около 27 540 погибнут.
Поскольку опухоли подпитываются тестостероном, пациентам часто назначают препараты, предотвращающие активацию рецептора андрогенов тестостероном. "Андрогенный путь является центральным путем при раке простаты – он контролирует все, от развития рака до его прогрессирования и лечения," объяснил Фридман.
Рецептор андрогена – это фактор транскрипции – белок, который прикрепляется к определенным последовательностям ДНК в генах, называемым сайтами связывания, чтобы контролировать скорость преобразования информации ДНК в РНК. Связывание факторов транскрипции регулирует уровень активности генов, управляющих клеткой. Рецептор андрогена подобен набору ключей, которые вписываются в тысячи определенных замков – сайтов связывания, – расположенных на схеме ДНК каждой клетки простаты.
Когда исследователи изучили ДНК клеток рака предстательной железы, связанную с рецептором андрогена, у нескольких пациентов, они обнаружили, что теперь рецептор связывается с другим набором участков или блокировок, чем в нормальных клетках. "Мы заметили, что паттерн связывания в опухоли одного человека больше походил на паттерн в опухоли другого человека, чем на паттерн в его собственных нормальных клетках," – сказал Померанц, врач Центра лечения рака мочеполовой системы в Дана-Фарбер. Рецептор андрогена был перепрограммирован для активации или деактивации генов таким образом, чтобы стимулировать аномальный рост и распространение клеток простаты.
Они также обнаружили, что два других фактора транскрипции, FOXA1 и HOXB13, играют решающую роль в репрограммировании рецепторов андрогенов.
"Заметное перераспределение сайтов связывания рецепторов андрогенов во время онкогенеза представляет собой одно из наиболее повторяющихся эпигенетических или генетических изменений, обнаруженных при раке простаты," авторы написали.