Туберкулез унес жизни 15 процентов 9,6 миллионов человек, которые сократили его во всем мире в 2014. Сыпной тиф вспыхнул периодически на протяжении всей истории со смертельными последствиями. Сыпной тиф Рокки Маунтина – перенесенная тиканьем угроза в Северной Америке и Южной Америке.
Пневмония распространена везде.Что объединяется, эти болезни их способность парировать антибиотики и продолжить воспроизводить, через таинственный молекулярный маршрут, который приводит к тимину, стандартный блок ДНК, который бактерии должны пережить и воспроизвести.Теперь, исследователи в Университете Айовы показали, как эти болезни копируют, прослеживая точные шаги, через которые они используют ген, отсутствующий в людях, названных thyX, чтобы закодировать фермент, чтобы произвести тимин.
В работе, опубликованной онлайн 28 января в журнале Science, химики Айовы ломают каждую стадию в скоропалительной цепи химических реакций, показывающих, как thyX и фермент, который это кодирует, используются в цикле производства ДНК болезней.Открытие могло привести к созданию нетоксичных антибиотиков, которые блокируют химическую реакцию, включающую thyX, вместо того, чтобы полагаться на текущий метод тестирования миллионов соединений препарата в надеждах на нахождение того, которое искренне уничтожило бы каждую болезнь.«Мы знаем много об этих болезнетворных микроорганизмах, но мы не знали, как фермент с ними катализирует реакции для синтеза ДНК – химия позади него», говорит Амнон Коэн, преподаватель химии в UI и соответствующий автор на бумаге. «Теперь, мы показываем на молекулярном уровне, основных шагах, которыми thyX-закодированный фермент катализирует производство предшественника тимина, thymidylate».
ThyX скрывался, необнаруженный, целую вечность. Ученые сначала определили ген, когда они заметили, что теплолюбивые бактерии – древние организмы, которые живут при очень высоких температурах и давлениях вокруг глубоко-океанских вентилей – смогли произвести тимин даже при том, что у них, казалось, не было генов, чтобы сделать это. В 2002 исследовательская группа во Франции точно определила прежде таинственные гены и назвала их thyX.
Они новые – или скорее древние – гены, казалось, произвели тимин, подобный человеческому гену thyA, но развились отдельно.Никто не знал почему.Группа Коэна нырнула глубоко в молекулярную химию, чтобы понять его.Команда соединилась с Ядерным средством Магнитного резонанса UI, чтобы определить критическое промежуточное звено реакции, катализируемой FDTS, фермент, закодированный thyX.
Когда они сравнили то промежуточное звено с найденными в человеческих ферментах, они нашли, что пути к тимину полностью отличались. Человеческие ферменты закодированы folA и thyA генами, и их каталитический путь включает ковалентную связь, активирующую один реагент и прямую химию между двумя реагентами.
ThyX-закодированный FDTS, с другой стороны, не делает связи с реагентом и проводит химию через ферментативную систему реле (желтая краска).«На самом деле есть едва любые общие черты между классическим механизмом, найденным в людях и недавно обнаруженным», говорит Коэн.
Несколько смертельных болезней полагаются исключительно на thyX для выживания и воспроизводства. Другие, такие как туберкулез, могут синтезировать тимин с thyA или thyX, который делает их жестоко трудными уничтожить, потому что они могут переключиться на другой путь тимина, если Вы были заблокированы.
Это объясняет, почему штаммы туберкулеза стали стойкими к многократным наркотикам и таким образом трудными содержать.Теперь, когда роль thyX была показана, фармацевтические компании могут ноль в на продукте, который засоряет цикл.«Как только это застревает, Вы мертвы в воде», сказал Коэн.Татьяна Мишанина, раньше с группой Коэна и теперь в Висконсинском университете в Мадисоне, является первым автором газеты.
Способствующие авторы – Липинг Ю, директор средства UI NMR, и члены группы Коэна: Kalani Karunaratne, Dibyendu Mondal, Джон Коркорэн и Майкл Чой.Национальные Институты Здоровья (предоставляет R01 GM1 10775 и T32 GM008365) финансировали исследование.
Вот список бактерий, которые используют ген thyX, чтобы копировать, и их сопутствующие заболевания и условия. У некоторых также есть второй путь, используя ген, найденный в людях – thyA – чтобы воспроизвести.Бацилла anthracis – сибирская язва
Боррелия burgdorferi – болезнь ЛаймаСкудная кампилобактерия – диареяХламидия трахоматис – трахомаПневмония хламидии – пневмония
Clostridium botulinum – ботулизмХеликобактер пилори – язва желудка, рак желудкаМикобактерия leprae – проказа
Туберкулез микобактерии – туберкулезRickettsia prowazeki – сыпной тиф
Rickettsia rickettsii – Сыпной тиф Рокки МаунтинаТрепонема pallidum – сифилис