Исследования под руководством Людвина Мессиана, доктора философии.D., профессор генетики Университета Алабамы в Бирмингеме, показывает, что миссенс-мутации в кластере всего из пяти кодонов в гене NF1 являются важным фактором риска тяжелых симптомов генетического заболевания нейрофиброматоза 1 типа.
Такая информация жизненно важна для помощи в клиническом ведении и генетическом консультировании при этом сложном заболевании, которое может быть вызвано более чем 3000 различных мутаций, обнаруженных в каждой части этого большого гена NF1. Это показывает потенциальную потребность в усилении надзора за заболеваниями пациентов с миссенс-мутациями в этом кластере, в частности, кодонов с 844 по 848.
Исследователи обнаружили, что люди с такими мутациями часто имеют доброкачественные опухоли периферических нервов или спинного мозга, опухоли зрительного нерва и аномалии скелета. Они также имеют высокую предрасположенность к развитию злокачественных новообразований по сравнению с общей популяцией нейрофиброматоза.
Миссенс-мутация – это изменение одного нуклеотида в ДНК, в результате которого образуется кодон для другой аминокислоты в белке, созданном геном. Белок, кодируемый NF1, представляет собой цепочку из 2818 аминокислот, которая складывается в форму белка. Хотя ген NF1 был клонирован в 1990 году, клеточные функции, выполняемые огромным многодоменным белком, кодируемым этим геном и называемым нейрофибромином, до сих пор не полностью изучены. Таким образом, конкретная функция кодонов NF1 844-848 остается до сих пор неизвестной.
Это новое исследование является лишь четвертой клинически значимой ассоциацией между конкретными мутациями и конкретными симптомами, обнаруженными при нейрофиброматозе 1 типа. Такая ассоциация известна как корреляция генотип-фенотип.
Обнаружение этих корреляций важно, потому что в большинстве случаев невозможно предсказать, будет ли заболевание у пациентов легким или тяжелым, когда впервые появится нейрофиброматоз 1 типа, часто только по отметинам на коже с молоком у младенцев. По мере роста пациенты демонстрируют широкую клиническую изменчивость, особенно в период полового созревания, когда у многих развиваются доброкачественные опухоли кожи, называемые нейрофибромами, которые прорезываются в виде бугорков по всему телу.
Пациенты сильно различаются по своим симптомам, которые могут включать веснушки возле кожных складок тела, узелки в глазах, опухоли вдоль зрительного нерва, пороки сердца, аномалии костей, задержку развития, умственную отсталость и проблемы с обучением.
"Людям важно знать, что может случиться," Мессиан сказал. "Когда ребенок рождается с нейрофиброматозом 1 типа, пятна от кофе с молоком появляются вскоре после рождения. Но другие проблемы, в частности, развитие нейрофибром кожи, обычно возникают в период полового созревания. Если существует корреляция генотип-фенотип для конкретной мутации, это поможет этим семьям иметь некоторое представление о том, что принесет будущее, и поможет семьям справиться с болезнью."
Огромное усилие
Чтобы найти корреляции, Мессиан и ее команда собирают подробную клиническую информацию обо всех симптомах, обнаруженных у каждого из пациентов с нейрофиброматозом, у которых была выявлена мутация посредством клинических испытаний в Лаборатории медицинской геномики UAB. Данные сравниваются с большими клиническими когортами, о которых ранее сообщалось в литературе, а также с внутренним набором данных Лаборатории медицинской геномики по более чем 8100 неродственным пациентам с положительными мутациями.
Первоначальная характеристика 78 человек в когорте лаборатории медицинской геномики с мутациями, затрагивающими аминокислоты 844-848, привела к выявлению корреляции генотипов, и исследование было расширено, чтобы включить еще 84 человека из сотрудничающих центров. В этом исследовании, опубликованном в Американском журнале генетики человека, участвовали 75 исследователей и клиницистов из 46 больниц и университетов США, Бельгии, Италии, Испании, Нидерландов, Великобритании, Австралии, Бразилии, Канады, Израиля и Сингапура. В исследование были включены 129 неродственных людей, которые были первыми в своей семье с этим заболеванием, так называемые пробанды, и 33 пострадавших родственника.
Нейрофиброматоз 1 типа – распространенное генетическое заболевание с очень разнообразными симптомами, которое встречается у одного из каждых 2000–3000 рождений. Калейдоскоп клинических признаков нейрофиброматоза 1 типа отражается множеством различных мутаций в гене NF1.
Лаборатория медицинской геномики UAB собрала ДНК и выявила патогенные мутации у более чем 8100 неродственных пациентов с нейрофиброматозом 1 типа. Они включают более 3000 различных мутаций, а спектр мутаций включает микроделеции, делеции или дупликации одного или нескольких экзонов, мутации со сдвигом рамки считывания и бессмысленные мутации, а также сплайс-или миссенс-мутации.
Миссенс-мутации, затрагивающие кодоны 844-848 в гене NF1, обнаружены примерно в 0.8 процентов пробандов с положительной мутацией в когорте UAB MGL. Хотя до сих пор было зарегистрировано только четыре группы повторяющихся мутаций с четкими корреляциями генотип-фенотип, каждая из которых затрагивает лишь небольшой процент людей, затронутых NF1, вместе они затрагивают от 5 до 10 процентов популяции нейрофиброматоза 1 типа. Хотя это уже значительная часть пациентов, Мессиан сказал, что "поверхность только поцарапана."
В то время как настоящее исследование предполагает потенциальную потребность в усилении эпиднадзора за заболеваниями у людей с миссенс-мутациями, затрагивающими аминокислоты 844-848, оно также может предвещать потенциал для персонализированной медицины, основанной на генотипе. Возобновление интереса к корреляциям генотип-фенотип необходимо для достижения своевременного развертывания дополнительных корреляций, а это потребует тесного сотрудничества между клиницистами NF1 и молекулярными генетиками.
Исследование опубликовано в Американском журнале генетики человека.