Международная группа исследователей во главе с Медицинским колледжем Бейлора и Хьюстонским методистом обнаружила стратегию, которая потенциально может решить серьезную проблему для текущего лечения хориоидальной неоваскуляризации (CNV), агрессивной формы возрастной дегенерации желтого пятна, ведущей причины необратимая слепота у пожилых людей.
Фактор роста эндотелия сосудов (анти-VEGF) произвел революцию в лечении CNV; однако до четверти всех леченных пациентов не реагируют на это лечение, и около одной трети респондентов становятся устойчивыми к нему после многократного введения с течением времени.
Работая с разработанной ими мышиной моделью, исследователи обнаружили, что сочетание аполипопротеинового A-I-связывающего белка (AIBP) с анти-VEGF преодолевает устойчивость к анти-VEGF и эффективно подавляет CNV. Полученные данные открывают возможность снижения устойчивости пациентов к VEGF в будущем. Исследование опубликовано в журнале Communications Biology.
Устранение устойчивости к лечению анти-VEGF было сложной задачей. Например, разработка стратегий преодоления устойчивости была ограничена плохим пониманием ее механизма и отсутствием подходящих моделей на животных.
"В клинических испытаниях изучались различные комбинированные методы лечения. Например, нацеливание на PDGF (Fovista) или путь ангиопоэтина. Однако ни о каком серьезном прорыве не сообщалось. Фактически, исследование фазы III, сочетающее анти-VEGF и PDGF, не продемонстрировало улучшенной эффективности," сказал соавтор-корреспондент д-р. Инбинь Фу, доцент и Сара Кэмпбелл Блаффер, заведующая кафедрой офтальмологии в Baylor.
Новый подход к борьбе с устойчивостью к VEGF
Фу объединил усилия с доктором. Лонхо Фанг, доцент кафедры сердечно-сосудистых наук в Хьюстонском методистском центре сердца и сосудов Дебейки и соавтор-корреспондент этой работы.
Источником вдохновения для их исследования послужила предыдущая работа, предполагающая, что макрофаги могут играть роль в устойчивости к VEGF и что повышенное накопление холестерина в макрофагах может способствовать CNV. Такое накопление холестерина также было связано с образованием аномальных новых кровеносных сосудов, вторгающихся в сетчатку. Эти сосуды протекают, что способствует воспалению и быстрому повреждению фоторецепторов (светочувствительных клеток).
Кроме того, Фу, Фанг и их коллеги, а также другие исследователи сообщили, что AIBP способствует удалению холестерина из эндотелиальных клеток и макрофагов, двух типов клеток, которые участвуют в развитии CNV.
"Вместе эти наблюдения предполагают возможность того, что AIBP может помочь преодолеть устойчивость к VEGF и эффективно подавить CNV," Фу сказал.
Разработка модели на животных для оценки нового подхода к преодолению устойчивости к VEGF
Чтобы проверить свою гипотезу, исследователи разработали модель устойчивости к VEGF, объединив пожилой возраст с лазерной доставкой у мышей. По мере взросления мыши проявляли повышенную устойчивость к лечению анти-VEGF, что коррелировало с повышенным накоплением внутриклеточного холестерина в макрофагах.
Исследователи протестировали влияние AIBP и анти-VEGF на прогрессирование заболевания на этой модели мышей.
У молодых мышей возрастом около восьми недель как AIBP, так и анти-VEGF были одинаково эффективны в борьбе с прогрессированием заболевания. У мышей среднего возраста, которым было около восьми месяцев или эквивалент людей среднего возраста, макрофаги показали повышенное накопление холестерина. В этой группе лечение анти-VEGF было менее эффективным по сравнению с более молодыми мышами, но лечение AIBP было столь же эффективным, как контроль над заболеванием.
Самая старая группа мышей, которой было около 18 месяцев или эквивалент пожилых людей, показала самое высокое накопление холестерина внутри макрофагов и была устойчивой к лечению анти-VEGF. Интересно, что сам по себе AIBP также не подавлял CNV, но комбинация AIBP с анти-VEGF преодолела устойчивость к анти-VEGF и значительно подавила индуцированную лазером CNV на 47 процентов.
Это исследование также расширило наше понимание механизма, лежащего в основе устойчивости к анти-VEG. Исследователи предоставляют убедительные доказательства того, что накопление холестерина в старых макрофагах играет центральную роль в устойчивости к VEGF, потому что старые мыши стали реагировать на лечение анти-VEGF, когда макрофаги были химически истощены. Фу, Фанг и его коллеги предполагают, что положительный эффект AIBP, вероятно, связан как с его способностью улучшать удаление холестерина из макрофагов, так и с его противовоспалительной функцией.
Клинические последствия
"Наши результаты побуждают нас протестировать комбинированную терапию AIBP и анти-VEGF в клинических испытаниях, чтобы определить, может ли она помочь пациентам с этим заболеванием," Фу сказал. "Прогнозируемое количество людей с возрастной дегенерацией желтого пятна – 196 миллионов в 2020 году и 288 миллионов в 2040 году. Существует большой интерес к новым методам лечения этого разрушительного состояния."
Соавтор д-р. Джеймс Ханда, руководитель отделения сетчатки глазного института им. Уилмера, Медицинской школы Джонса Хопкинса, сказал:, "Возрастная дегенерация желтого пятна имеет множество факторов, которые способствуют ее развитию; следовательно, будущие методы лечения, нацеленные на несколько путей, такие как то, что мы описываем здесь, могут привести к более эффективным результатам."
"Как специалист в области сердечно-сосудистой системы, мои исследования сосредоточены на метаболизме холестерина и ангиогенезе, формировании новых кровеносных сосудов. Моя команда сотрудничает с доктором. Fu уже несколько лет занимается разработкой AIBP как потенциального средства лечения возрастной дегенерации желтого пятна," Клык сказал. "Наши исследования показывают, что AIBP может быть многообещающей терапией для лечения CNV. По сравнению со стандартной терапией против VEGF, AIBP нацелен на множественные причины возрастной дегенерации желтого пятна, корректируя неблагоприятные профили, связанные со старением. Открытие того, что комбинированная терапия может преодолеть резистентность к VEGF, свидетельствует о силе многопрофильных исследований."