Исследователи обнаружили белок, который, как они ранее предполагали, выполняет множество функций, способствующих развитию рака, выполняя жизненно важную функцию в делении клеток, выживании и развитии опухолей головного мозга.
В статье, опубликованной в Molecular Cell, Zhimin Lu, Ph.D., профессор нейроонкологии в онкологическом центре Андерсона при Техасском университете и его коллеги сообщают, как специфичный для опухоли белок переключает важный переключатель в нерегулярном механизме митоза, который позволяет раковым клеткам безопасно делиться.
"Наше исследование показывает, что опухолевые клетки в значительной степени полагаются на особый механизм упорядоченного деления клеток, который управляется индуцированной онкогеном пируваткиназой M2," Лу сказал.
После того, как клетка начинает деление, реплицируя все свои хромосомы, митоз разделяет их на два идентичных набора хромосом для обеих клеток. После митоза цитокинез завершает деление клеток.
"Без PKM2, регулирующего контрольную точку митоза, опухолевая клетка не могла бы успешно делиться," Лу сказал. "Истощение PKM2 привело к неравномерному распределению ДНК в двух новых клетках, что вызвало запрограммированную гибель или апоптоз этих клеток после деления."
"Эта новая дополнительная роль PKM2 в развитии и выживании рака может обеспечить молекулярную основу для диагностики и лечения опухолей с активированной PKM2," Лу сказал. Он и его коллеги определили четыре конкретных механизма, с помощью которых PKM2 способствует развитию рака.
Регуляция митоза PKM2 ухудшает опухоли у мышей; влияет на глиобластому человека
Ключевая взаимосвязь между активностью PKM2 и митозом, обнаруженная исследователями, привела к быстрому росту опухоли мозга при активации у мышей, в то время как ее блокирование уменьшало объем опухоли на 83 процента и более чем удваивало выживаемость с 20 до более 40 дней.
Анализ 50 мультиформных опухолей глиобластомы человека и 50 опухолей рака легких подтвердил взаимосвязь с раком человека и показал влияние на выживаемость пациентов с глиобластомой, наиболее распространенной и смертельной формой опухоли головного мозга.
PKM2 может действовать как протеинкиназа, которая отдает приказы другим белкам, присоединяя к ним фосфатные группы. Хотя PKM2 играет нормальную роль в метаболизме сахара, он также активно способствует росту клеток в младенчестве, когда такой рост желателен.
Обычно, по словам Лу, он в конечном итоге отключается, но опухолевые клетки реактивируют PKM2, и, как известно, он сверхэкспрессируется в солидных опухолях. Эта опухолеспецифическая PKM2 активируется рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), который является сверхактивным при различных формах рака.
Истощение PKM2 в митозе, опухолевые клетки ненормально делятся на несколько типов рака
Серия экспериментов на клеточных линиях глиобластомы показала, что PKM2 фосфорилирует белок, называемый Bub3, активируя его для взаимодействия с другими в белковом комплексе, который обеспечивает упорядоченное и равное разделение хромосом.
Истощение PKM2 блокирует активацию Bub3, что приводит к увеличению количества клеток с аномальным числом хромосом и запрограммированной гибели клеток.
Команда подтвердила свои выводы на клеточных линиях рака груди, простаты, легких, поджелудочной железы и толстой кишки человека.
Активация Bub3, индуцированная PKM2, необходима для развития опухолей головного мозга у мышей.
Эксперименты с 50 опухолями глиобластомы и рака легких подтвердили, что фосфорилирование Bub3 коррелирует с фосфорилированием H3-S10, маркера клеточного митоза в опухолевых клетках.
При низком фосфорилировании Bub3 пациенты с глиобластомой живут дольше
Среди 50 пациентов с глиобластомой 15 с низким уровнем фосфорилирования Bub3 имели среднюю выживаемость 69.8 недель по сравнению с 40.5 недель для 35 пациентов с высоким уровнем активации Bub3.
Предыдущее исследование Лу и его коллег показало, что PKM2, обычно активный вне ядра клетки, проникает в ядро, где способствует образованию, росту и выживанию рака за счет:
Потенциальные пути предотвращения этих эффектов, выявленные в их экспериментах, включают два класса лекарств, которые ингибируют активность SRC и MEK.
"Наше исследование дополнительно подчеркивает важность PKM2 при раке человека и разработки способов нацеливания на его активность и использования в качестве биомаркера для руководства лечением," Лу сказал.