Постоянно увеличивающееся производство инсулина, которое возникает в результате переедания и ожирения, постепенно притупляет реакцию организма на инсулин. В результате уровень сахара в крови начинает расти, создавая почву для связанных с диабетом осложнений, таких как слепота, инсульт и почечная недостаточность. Что еще хуже, хронически повышенная концентрация сахара в крови усугубляет инсулинорезистентность.
Исследователи из Института биологических исследований Солка обнаружили, что порочный круг замыкается, когда неконтролируемый уровень сахара в крови отключает молекулярный переключатель, который обычно отключает производство сахара в печени в ответ на повышение уровня инсулина.
Их результаты, опубликованные в выпуске журнала Science от 7 марта, предполагают, что соответствующие ингибиторы ферментативного пути, который блокирует выключатель сахара, могут быть полезны для снижения уровня глюкозы у диабетиков и уменьшения долгосрочных осложнений, связанных с заболеванием.
«Островковые клетки в поджелудочной железе могут компенсировать повышенную выработку инсулина только на определенное время, когда сталкиваются с хроническим ожирением и малоподвижностью», – говорит Марк Монмини, доктор философии.D., профессор Лаборатории пептидной биологии Фонда Клейтона, который руководил исследованием. «В результате уровень глюкозы начинает расти, вызывая множество проблем.”
Подобно транспортному средству с гибким топливом, которое может работать на бензине или этаноле, человеческое тело может переключаться между различными видами топлива: в течение дня организм в основном сжигает глюкозу, а ночью или при длительном голодании он сжигает в основном жир. Но ни двигатели с гибким топливом, ни человеческий мозг не могут работать только на этаноле или жире – нужно добавить немного бензина или глюкозы, чтобы хоть один из них продолжал гудеть.
Три года назад Монмини обнаружил «переключатель голодания» под названием CRTC2 (ранее известный как TORC2), который переключает выработку глюкозы в печени, когда уровень глюкозы в крови снижается в ночное время. После еды гормон инсулин обычно отключает CRTC2, чтобы уровень сахара в крови не повышался слишком высоко.
Однако у многих пациентов с диабетом типа II CRTC2 больше не реагирует на повышение уровня инсулина, и в результате печень работает сверхурочно, как сахарный завод, вырабатывая глюкозу в течение дня, даже когда уровень сахара в крови высок. Исследователей Солка интересовал молекулярный механизм, который приводит к разрушению обычно жестко регулируемой петли обратной связи.
Мыши, чья печень загорается – благодаря гену люциферазы, который производит свечение у светлячков – при включении CRTC2, – под руководством научного сотрудника и первого автора Рено Дентин, Ph.D., на след биосинтетического пути гексозамина. Активация этого пути способствует добавлению молекул сахара к белкам, процессу, также известному как O-гликозилирование. «Было известно, что увеличение концентрации циркулирующей глюкозы активирует путь биосинтеза гексозамина», – говорит Дентин. «Но мы понятия не имели, что результирующее O-гликозилирование заблокирует CRTC2 в« включенном »положении.”
Обычно повышение уровня инсулина после еды активирует печеночный фермент SIK2. Фермент химически маркирует CRTC2 фосфатной группой, оставляя белок за пределами ядра клетки. Не имея возможности достичь генов, участвующих в глюконеогенезе, CRTC2 не в силах включить их, и производство глюкозы в печени прекращается.
Однако в присутствии чрезмерного уровня глюкозы путь биосинтеза гексозамина активируется и блокирует важные сайты фосфорилирования на CRTC2, добавляя вместо этого молекулы сахара. CRTC2 больше не может фосфорилироваться в ответ на повышение уровня инсулина и теперь может свободно проникать в ядро и поддерживать глюконеогенную программу.
По мнению исследователей, отключение пути O-гликозилирования должно привести к контролю собственного производства глюкозы в организме. Как и предполагалось, толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину заметно улучшились у мышей с инсулинорезистентным диабетом и мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров (которые оба страдали гипергликемией), когда Дентин и его коллеги снизили активность пути биосинтеза гексозамина в печени этих животных.
«Что я действительно хотел бы сделать, так это использовать светящихся мышей для проверки препаратов, снижающих глюконеогенез», – говорит Монмини. «Представьте мышей с гипергликемией, у которых светится печень, потому что CRTC2 постоянно включен. Когда вы кормите их лекарством, ингибирующим О-гликозилирование, свет тускнеет, и вы знаете, что у вас есть соединение, эффективное для живых животных, и вы знаете, как оно действует.”
Источник: Институт Солка