Один из самых коварных способов, которыми паразитарные болезни, такие как малярия и токсоплазмоз, наносят ущерб, – это захват естественных клеточных процессов своего хозяина, обращая себя против себя. Исследователи из Медицинской школы Перельмана Пенсильванского университета и Университета Джона Хопкинса под руководством Дорон Гринбаума, доктора философии.D., доцент фармакологии в Пенсильвании определили путь передачи сигналов, используемый этими паразитами для побега и уничтожения своих клеток-хозяев и заражения новых клеток, указывая путь к возможным новым стратегиям, чтобы остановить эти болезни на их пути. Исследование отображается в ячейках “Клетка”, “Хозяин” и “Микроб”.
Когда паразиты Plasmodium falciparum и Toxoplasma gondii вторгаются в клетку-хозяина, они поселяются внутри "паразитофорная вакуоль" (PV), растут и воспроизводятся около 48 часов. Затем они вырываются из ЛВ, полностью разрушая и растворяя цитоскелет на основе белков своего хозяина, освобождая себя для поиска и заражения новых клеток-хозяев. Предыдущая работа Гринбаума показала, что как P. falciparum и Т. gondii захватывает регулируемый кальцием фермент кальпаин из клеток-хозяев и использует его для разрушения цитоскелета хозяина. Текущее исследование клеток, хозяев и микробов предприняло следующий шаг по определению того, какой путь передачи сигналов хозяина был задействован, с целью сорвать путь выхода паразита, поймать его в клетке-хозяине и предотвратить распространение инфекции.
"Мы обнаружили полный сигнальный путь в клетке-хозяине человека, который задействует паразит, начиная с рецептора, сопряженного с G-белком, который паразит использует для разрушения цитоскелета клетки-хозяина, вызывая его коллапс," Гринбаум объясняет. "В этом сигнальном каскаде есть сложная серия белков. Один из ключевых белков – протеинкиназа C [PKC]. Мы обнаружили огромное количество биологических подтверждений существования и использования этого пути у обоих паразитических организмов."
Независимо от кальпаина, исследователи также обнаружили, что PKC хозяина играет важную роль в потере белка аддуцина из цитоскелета хозяина, что в значительной степени способствует его коллапсу.
Чтобы проверить роль сигнального каскада PKC в процессе заболевания, Гринбаум и его сотрудники протестировали известные ингибиторы PKC как в клеточных анализах, так и на мышах. Эти исследования показали заметное снижение паразитарной инфекции для P. falciparum и Т. Гонди. Заметки Гринбаума, "Мы нацелены на человеческий фермент [PKC], и, подавляя его, мы в основном блокируем выход паразитов. Они попадают в ловушку и умирают в клетках-хозяевах." Ключевое преимущество такого подхода, объясняет Гринбаум, заключается в том, что "нацеливание на белок хозяина вызовет меньшую устойчивость, потому что паразит не имеет генетического контроля над хозяином."
Одним из протестированных ингибиторов был новый перорально доступный агент под названием сотрастаурин, ингибитор PKC. Этот препарат уже прошел Фазу I испытаний и в настоящее время проходит Фазу II испытаний по различным показаниям. В исследованиях на мышах введение сотрастаурина также привело к значительному снижению паразитемии и значительному увеличению выживаемости против Plasmodium berghei ANKA, таким образом показывая большой потенциал в качестве перорального противомалярийного средства.
"Мы совместили это исследование с классом наркотиков, который уже прошел проверку," говорит Гринбаум. "Мы очень рады этому. Мы нашли соединение, которое уже использовалось в испытаниях на людях и считается безопасным."
Гринбаум и его команда надеются, что после более обширных испытаний на животных следующим шагом могут стать испытания сотрастаурина против малярии на людях. Это соединение или аналогичные ингибиторы ПКС могут стать многоцелевым оружием против малярии и других паразитарных заболеваний.
"Этот подход можно использовать как в профилактических, так и в лечебных целях," Гринбаум говорит. "У нас есть некоторые признаки того, что он также может использоваться для блокировки передачи."