Это не источник молодости, но быстроразвивающийся класс лекарств может приблизить нас к достижению извечного стремления к долгой жизни, лучшему здоровью и большей жизненной силе.
Лекарства, называемые сенолитиками, выполняют миссию поиска и уничтожения стареющих клеток, которые связаны со старением. В раннем возрасте стареющие клетки поддерживают важные функции, такие как развитие эмбриональной ткани и последующее заживление ран. Они также посылают сигналы, побуждающие женщин к родам и рождению живого ребенка.
Но стареющие клетки со временем перестают делиться – вот как они функционируют. Они накапливаются в организме и выделяют вредные молекулы, которые способствуют развитию артрита, остеопороза, глаукомы, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и многих других возрастных состояний и недугов. Недавно было показано, что они являются основным посредником в гибели мышей, инфицированных коронавирусом, что, возможно, объясняет повышенную восприимчивость пожилых людей к COVID-19.
Чтобы узнать больше о сенолитиках и их потенциале продления как качества, так и продолжительности жизни, Тафтс сейчас поговорил с Кристофером Уайли, исследователем группы по фундаментальной биологии старения в Исследовательском центре по проблемам старения при Министерстве сельского хозяйства США имени Жана Майера.
Tufts Now: что такое клеточное старение – или старение – и как оно способствует старению?
Крис Уайли: Стареющие клетки – это те клетки, которые делятся, но перестают делать это и переходят в постоянную изоляцию. Если клетки являются стволовыми клетками или другими формами клеток-предшественников, они больше никогда не смогут внести значимый положительный вклад в эту ткань. Если у вас слишком много этих клеток, вы легко можете представить себе ситуацию, в которой ваше тело не может восстанавливаться после болезни или травмы.
Более проблемная часть старения заключается в том, что эти клетки не остаются на месте после того, как их положительный вклад закончился. Вместо этого они высвобождают смесь факторов, называемых секреторным фенотипом, связанным со старением, или SASP. Это комбинация молекул, которые могут вызывать заболевание, способствуя воспалению и нарушая окружающую среду вокруг клетки.
Стареющие клетки обнаруживаются практически у каждого позвоночного животного, от рыбы до человека. Если вы живете достаточно долго, они появляются почти во всех тканях тела. Мы не можем угнаться за количеством болезней, которые они, кажется, вызывают. Это похоже на то, как если бы каждые два месяца открывался новый.
Можете ли вы привести несколько примеров сенолитиков??
Одним из первых был обнаружен физетин, флавоноид, содержащийся в клубнике, яблоках, луке и огурцах. Флавоноиды – это соединения, которые часто встречаются в растениях и обладают многими свойствами. Например, витамин В2 или рибофлавин – это хорошо известный диетический флавоноид.
Фисетин – один из самых эффективных сенолитиков, испытанных на мышах, и даже прошел клинические испытания на людях. Но это не то место, где вы съедаете пару ягод клубники каждый день и получаете дозу, которая убивает стареющие клетки. Вам придется съесть очень большое количество, которое никто не должен пробовать. В настоящее время он продается населению как пищевая добавка.
Другой сенолитик, кверцетин, является самым распространенным флавоноидом в пище. Он содержится в зеленом чае, кофе, различных ягодах, яблоках, луке, брокколи, винограде, цитрусовых и красном вине. Как и физетин, он доступен как пищевая добавка.
Что показали исследования о влиянии сенолитиков?
Исследования на мышах показывают, что, разрушая стареющие клетки, сенолитики продлевали жизнь на 27 процентов, что довольно много. Я хочу быть осторожным при экстраполяции, но для наглядности ожидаемая продолжительность жизни в США до COVID составляла почти 79 лет. Если бы результаты, полученные на мышах, применимы к людям, это увеличило бы продолжительность жизни до 100 лет.
Дело не только в том, что мыши жили дольше, потому что, если бы они были нездоровыми, это было бы нехорошо. Обнадеживает то, что результаты сенолитических исследований включают улучшение сердечной функции, уменьшение деменции, уменьшение катаракты и уменьшение потери мышечной массы.
Ранние исследования с участием добровольцев, которые в первую очередь предназначены для проверки безопасности, дают основания для оптимизма. В одном трехнедельном испытании 14 пациентов с фиброзом легких шли дальше, быстрее и быстрее вставали со стула после приема нескольких доз сенолитиков. Я хочу быть осторожным и отметить, что для этого раннего исследования не было контрольной группы, участники принимали дополнительные лекарства, и многие аспекты болезни не улучшились.
Это месторождение переживает взрывной рост, и около 100 компаний исследуют сенолитики. Академические исследователи столь же активны. Например, есть клинические испытания сенолитиков при диабетической болезни почек и еще одно – для лечения слабости. Есть много других. В процессе FDA особое внимание уделяется лекарствам от конкретных заболеваний, поэтому исследователи тестируют сенолитики для индивидуальных условий, даже если они могут иметь более широкие последствия для старения.
Я полагаю, мы не должны делать поспешных выводов о том, что это "чудо" наркотики. Какое предостережение вы бы предложили относительно их эффективности и возможных побочных эффектов??
Сенолитики только сейчас проходят испытания на людях, и, хотя их влияние на мышей часто бывает драматичным, мы знаем, что результаты, полученные от мышей, не всегда передаются людям. Мы также находимся на самых ранних этапах понимания эффективности, на что, вероятно, уйдут годы. Сейчас проходит не менее 20 клинических испытаний.
На сегодняшний день побочными эффектами сенолитиков являются такие вещи, как кашель, одышка, желудочно-кишечный дискомфорт или изжога. По мере разработки новых сенолитиков мы сможем повысить как эффективность устранения стареющих клеток, так и частоту возникновения побочных эффектов.
Следует ли людям принимать эти добавки на основании этих ранних результатов?
Я исследователь, а не поставщик медицинских услуг, и людям следует проконсультироваться со своим врачом, прежде чем принимать добавки.
Вот что я думаю: люди не должны смотреть на ранние положительные результаты тестов на мышах и начинать принимать сенолитические добавки. Во-первых, добавки плохо регулируются. На базовом уровне нет гарантии, что вы получите то, что написано на бутылке.
Во-вторых, вы не знаете, что еще было добавлено в добавку.
В-третьих, даже если что-то работает у мышей, нельзя быть уверенным, что это будет работать у людей.
В-четвертых, в некоторых случаях прием добавок может быть вредным. Если вы принимаете сенолитические добавки и перенесли операцию или поранились, сенолитики могут ослабить способность организма реагировать должным образом.
И в свете важности стареющих клеток в формировании эмбриона, совершенно определенно не принимайте их, если вы беременны или можете быть беременными. Это поле находится в зачаточном состоянии; у нас гораздо больше работы над безопасностью и эффективностью.
На чем сосредоточено ваше сенолитическое исследование?
В организме вырабатывается особая жирная кислота, которая в небольших количествах называется дигомо-гамма-линолевая кислота или DGLA. Он также присутствует в крошечных количествах в рационе. Когда я давал старым мышам большее количество DGLA, они перешли от довольно большого количества стареющих клеток к значительно меньшему.
Это представляет собой новую терапевтическую цель. Я идентифицировал соединение-кандидат, использующее метаболический путь DGLA, который работает в дозе, которая более чем в 1000 раз ниже, чем физетин, так что вы можете себе представить, что мы очень взволнованы этими результатами.
Как и многие другие биомедицинские открытия, это было случайным. DGLA производит противовоспалительные липиды, которые помогают облегчить такие состояния, как ревматоидный артрит. Я изучал этот аспект DGLA, когда с удивлением обнаружил, что он убивает стареющие клетки.
Моя работа находится на очень ранней стадии, и мы изучили только небольшое количество мышей, так что еще слишком рано делать даже предварительные выводы, хотя я, очевидно, рад, что мы видели устранение значительного количества стареющих клеток. у старых мышей. Мы будем внимательно следить за положительными эффектами DGLA, а также за любыми отрицательными эффектами на мышей.
Как бы ДГЛА раздать людям?
Нам осталось несколько лет до этого, потому что с мышами все должно быть идеально, прежде чем мы даже подумаем об испытаниях с людьми.
Во-первых, мы должны выяснить, как DGLA убивает стареющие клетки мышей. Опять же, не все исследования на мышах дают аналогичные результаты на людях, поэтому мы очень осторожно относимся к тому, как мы передаем наши выводы и возможные будущие действия.
Но, работая в HNRCA, я встретился с исследователями и диетологами Министерства сельского хозяйства США и обнаружил, что некоторые из этих людей разрабатывают соевые бобы, обогащенные DGLA. В одном сценарии вы можете пойти на суши и взять в качестве гарнира небольшую миску эдамаме, обогащенного DGLA. К тому времени, как вы закончите есть, вы помогли снизить вероятность возникновения какой-либо возрастной патологии.
Я не знаю, будет ли так развиваться, но мы работаем над этой идеей. Я также работаю над методами лечения, которые увеличивают количество естественного DGLA в стареющих клетках, что меня очень волнует, так что это был бы альтернативный подход.
Вы также изучаете способы тестирования сенолитической терапии помимо таких мер, как улучшение ходьбы на расстояние, верно?
Да, я разрабатываю быстрый и простой тест, чтобы определить, работает ли сенолитическая терапия. Тестирование на сенолитическую эффективность в настоящее время фактически не проводится – вы просто ищете улучшение симптомов или функционирования и, по сути, делаете вывод, что это связано с терапией.
Но мы не можем сказать это с полной уверенностью. В настоящее время исследователи берут образцы кожи или жира у пациентов в этих испытаниях до и после сенолитического лечения для поиска стареющих клеток. Но это инвазивная процедура, и пожилым людям особенно сложно пройти это тестирование.
Один из способов решить эту дилемму – определить биомаркер, измеримое соединение, которое последовательно и надежно может подтвердить эффективность вмешательства. Например, мы знаем, что определенный липид, дигомо-15d-PGJ2, накапливается в больших количествах внутри стареющих клеток.
Когда мы проводим сенолитическую терапию, которая убивает эти клетки в клетках мышей или людей, этот липид высвобождается. Обнаружить его в крови и моче гораздо менее инвазивно, поэтому я сейчас над этим работаю. Наша цель – к концу лета проверить людей, получающих сенолитическую терапию, на наличие дигомо-15d-PGJ2 в их крови и моче.