Раковые клетки могут включать подверженные ошибкам пути копирования ДНК, чтобы адаптироваться к лечению рака, показало революционное исследование, опубликованное в журнале Science. Бактерии используют тот же процесс, называемый стресс-индуцированным мутагенезом, для развития устойчивости к антибиотикам.
Клетки человеческого тела постоянно делятся, и каждый раз необходимо с высокой точностью копировать трехмиллиардный код ДНК, чтобы гарантировать выживание клеток. Исследователи обнаружили, что это не относится к раку.
Команда под руководством профессора Дэвида Томаса из Института медицинских исследований Гарвана показала, как широкий спектр видов рака, включая меланому, рак поджелудочной железы, саркомы и рак груди, порождает большое количество ошибок, когда они копируют свою ДНК при воздействии лечения рака. , что приводит к лекарственной устойчивости.
"Устойчивость к лечению, возможно, является основной проблемой, с которой сталкиваются пациенты с запущенными формами рака, для которых даже эффективное лечение в конечном итоге не дает результата. Мы раскрыли фундаментальную стратегию выживания, которую раковые клетки используют для развития устойчивости, и которая дала нам новые возможные терапевтические стратегии," говорит профессор Томас, руководитель темы исследований рака Гарвана и директор онкологического центра Кингхорн.
Устойчивое лечение рака
Устойчивость к терапии рака ежегодно влияет на сотни тысяч больных раком, что приводит к разрушительным последствиям для здоровья даже при использовании самых передовых методов лечения.
Исследователям давно известно, что раковые клетки накапливают генетические вариации, которые позволяют им уклоняться от лечения. Но как это происходит и может ли этот процесс быть направлен на улучшение лечения рака, остается неясным.
Авторы текущего исследования начали изучать основные движущие силы устойчивости к лечению, анализируя образцы биопсии от онкологических больных до и после того, как они лечились с помощью целевых методов лечения рака. Таргетная терапия блокирует рост рака, воздействуя на молекулы, необходимые для роста опухоли, и является обычным лечением многих форм рака.
Они были удивлены, обнаружив, что раковые клетки пациентов, получавших таргетную терапию, показали гораздо более высокие уровни повреждения ДНК, чем образцы, полученные до лечения, даже когда эти методы лечения не повреждали напрямую ДНК. Кроме того, исследователи использовали секвенирование всего генома, чтобы проанализировать, как лечение привело к ускоренной эволюции генома рака.
"Наши эксперименты показали, что раковые клетки, подвергшиеся таргетной терапии, подвергаются процессу, называемому стресс-индуцированным мутагенезом – они генерируют случайные генетические вариации с гораздо большей скоростью, чем раковые клетки, не подвергавшиеся воздействию противораковых препаратов," говорит первый автор доктор. Аркадий Чиппони.
"Это древний процесс: одноклеточные организмы, такие как бактерии, используют тот же процесс для развития, когда сталкиваются со стрессом в окружающей среде."
Двухэтапная стратегия сопротивления рака
Чтобы точно определить механизмы, лежащие в основе стресс-индуцированного мутагенеза в раковых клетках человека, исследователи провели крупномасштабный скрининг, чтобы заглушить каждый ген в раковых клетках индивидуально, стремясь определить конкретные пути, способствующие устойчивости к лекарствам.
Когда они заглушили ген MTOR – белок датчика стресса – они обнаружили, что раковые клетки перестали расти, но парадоксальным образом ускорили эволюцию в присутствии лечения рака.
"MTOR – это сенсорный белок, который сообщает нормальным клеткам прекратить рост из-за стресса в окружающей среде. Но мы обнаружили, что при лечении рака передача сигналов MTOR позволяет раковым клеткам изменять экспрессию генов, участвующих в репарации и репликации ДНК, например, переходя от высокоточных полимераз, ферментов, копирующих ДНК, к производству подверженных ошибкам полимеразы," говорит доктор. Cipponi. "Это привело к большему количеству генетических вариаций, что в конечном итоге привело к сопротивлению лечению."
Переход к репарации и репликации ДНК с низкой точностью был временным – как только раковые клетки приобрели устойчивость к лечению рака, они снова активировали пути высокой точности.
"Геномная нестабильность сама по себе может быть вредной для клеток, поэтому некоторые из наших химиотерапевтических средств и терапевтического излучения работают. Мы обнаружили, что после того, как раковые клетки выработали устойчивость к лечению, они снова переключились на ДНК-полимеразы высокой точности, чтобы гарантировать выживание клеток, у которых развилась устойчивость к лечению," объясняет доктор. Cipponi.
Новый подход к лечению рака
Исследователи говорят, что сочетание традиционной таргетной терапии рака с лекарствами, нацеленными на механизмы восстановления ДНК, может привести к более эффективным терапевтическим стратегиям.
В качестве доказательства принципа исследователи протестировали такую комбинацию лекарств на мышиной модели рака поджелудочной железы. Комбинируя палбоциклиб для лечения рака с рукапарибом, лекарством, которое избирательно воздействует на клетки с нарушенной репарацией ДНК, они смогли снизить рост рака почти на 60% за 30 дней по сравнению с одним пальбоциклибом.
"Наши результаты открыли новые потенциальные стратегии, которые либо предотвращают индуцированный стрессом мутагенез при раке, либо более эффективны при раковых заболеваниях, у которых уже развилась резистентность," говорит профессор Томас.