В новом исследовании ученые из Вашингтонской Университетской Медицинской школы в Сент-Луисе вовлекли определенную молекулу в самоуничтожение аксонов. Понимание, как то повреждение происходит, может помочь исследователям найти способ остановить его.Исследование опубликовано 22 марта в журнале Neuron.
«Аксоны ломаются при большом количестве нейродегенеративных заболеваний», сказали ведущий автор Джеффри Д. Мильбрандт, Мэриленд, доктор философии, профессор Джеймса С. Макдоннелла и глава Отдела Генетики. «Несмотря на факт у этих болезней есть различные причины, они все, вероятно, внедрены в том же самом пути, который вызывает вырождение аксона. Если мы могли бы найти способ заблокировать путь, это могло бы быть выгодно для многих различных видов пациентов».Так как молекулярный путь, который приводит к потере аксонов, кажется, приносит больше вреда, чем пользы, не ясно, какая роль это самоликвидируется игры механизма в нормальной жизни.
Но ученые подозревают, что, если путь, который разрушает аксоны, мог быть сделан паузу или остановлен, он замедлит или предотвратит постепенную потерю функции нервной системы и изнурительных признаков тот результат. Одно такое условие, периферийная невропатия, затрагивает приблизительно 20 миллионов человек в Соединенных Штатах. Это часто развивает следующую химиотерапию или из повреждения нервов, связанного с диабетом, и может причинить непроходящую боль, горение, язвительное, зуд, нечувствительность и мышечная слабость.«Периферийная невропатия – безусловно наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание», сказали соавтор Аарон Диэнтонио, Мэриленд, доктор философии, профессор Алана А. и Эдит Л. Вольфф Биологии Развития. «Пациенты не умирают от него, но это оказывает огромное влияние на качество жизни».
В предыдущих исследованиях, Стефани Гейслер, Мэриленд, доцент невралгии, работающей с DiAntonio и Milbrandt, показал, что блокирование этого пути самоуничтожения аксона предотвратило развитие периферийной невропатии у мышей, отнесся с винкристином агента химиотерапии. Надежда состоит в том что, если методы разработаны, чтобы заблокировать этот путь у людей, то могло бы быть возможно замедлить или предотвратить развитие невропатии в пациентах.К тому концу лаборатории Milbrandt и DiAntonio показали, что молекула под названием SARM1 – центральный игрок в самоликвидироваться пути аксонов. В здоровых нейронах SARM1 присутствует, но бездействующий.
По причинам, которые неясны, травма или болезнь активируют SARM1, который выделяет серию событий, которая сливает ключевое клеточное топливо – названный аденином nicotinamide dinucleotide (NAD) – и приводит к разрушению аксона. Хотя исследователи ранее показали, что SARM1 требовался для этой цепи событий терять значение, детали процесса были неизвестны.SARM1 и подобные молекулы – те, которые содержат, что называют областями МДП – чаще всего, изучаются в контексте неприкосновенности, где эти области служат лесами.
По существу области МДП предоставляют приют собранию молекул или белков, чтобы выполнить их работу.Исследователи предположили, что SARM1 действовал как леса, чтобы оказать поддержку для работы разрушения аксонов, начинаясь с быстрой потери клеточного топлива, которое происходит спустя минуты после того, как SARM1 становится активным.
Ученые приступают к поиску команды сноса – активная молекула или молекулы, которые используют леса SARM1, чтобы выполнить снос. Первый автор исследования, Коу А. Эссумен, Говард Хьюз Медицинский Институт Медицинский Научный сотрудник и студент MD/PhD в лаборатории Мильбрандта, выполнили унылый перечень клеточных и биохимических экспериментов, ищущих команду сноса, и подошли пустые.
«Мы выполнили многократные эксперименты, но не могли определить молекулы, которые, как традиционно известно, потребляют NAD», сказал Эссумен.Но как последнее прибежище, следователи проверили сам SARM1. К их большому удивлению они нашли, что оно делало больше, чем простое обеспечение пассивной платформы.
Определенно, исследователи показали действия области МДП SARM1 как фермент, молекула, которая выполняет биохимические реакции в этом разрушении случая аксоны первым горением всего их клеточного топлива NAD.«Есть больше чем 1 000 бумаг, описывающих функцию белков, содержащих области МДП», сказал Диэнтонио. «Никто никогда не показывал, что этот тип молекулы мог быть ферментом. Таким образом, мы вошли в наши эксперименты, предполагающие, что SARM1 был только лесами и что должен быть некоторый другой фермент, ответственный за снос аксона. Мы по существу искали команду сноса, только чтобы обнаружить, что сами леса разрушают структуру.
Это – последняя вещь, которую Вы ожидали бы».Результаты предлагают молекулы, подобные SARM1 – у тех с областями МДП и известный служить лесами в иммунной системе – может оказаться, есть дополнительные функции, которые идут вне их структурных ролей.
Исследование также приглашает поиск наркотиков, которые блокируют фермент SARM1 от вызова аксонального разрушения.