Исследователи разработали новую модель мыши, которая позволяет им воспроизводить нормальные пигментные клетки на самых ранних стадиях превращения в злокачественный рак кожи у людей. После тестирования мыши с комбинацией двух лекарственных препаратов команда обнаружила, что лечение вызвало статистически значимый регресс в развитии раковых клеток.
Исследование проводилось учеными Калифорнийского университета, Сан-Франциско, семейного онкологического центра Хелен Диллер и Медицинского колледжа Университета Вермонта. Результаты опубликованы сегодня (12 марта 2009 г.) в предварительном онлайн-выпуске "Природа Генетика."
Меланома – это тип рака кожи, который развивается из пигментных клеток, называемых меланоцитами. По данным Национального института рака, это самый быстрорастущий рак в США: в 2008 году это заболевание было диагностировано более 62000 человек. Из них, по оценкам, более 8000 умрут в течение трех-четырех лет после того, как форма рецидивирующего заболевания распространится или метастазирует в другие участки тела.
"За последние 25 лет в лечении метастатической меланомы не произошло значительного прогресса," говорит Мартин МакМахон, доктор философии, старший соавтор исследования и Ефим Гузик, заслуженный профессор биологии рака в UCSF. "Хотя другие виды рака встречаются чаще, людей, изучающих меланому, беспокоит скорость роста и зачастую агрессивное течение болезни."
Безусловно, самым ранним и наиболее распространенным генетическим изменением при меланоме является мутация онкогена – гена, который может привести к превращению нормальных клеток в раковые клетки – так называемый BRAF. Для этого исследования ученые создали мышь, которая позволила им включить этот онкоген в меланоцитах. Исследовательская группа обнаружила, что доброкачественные образования, наблюдаемые у мышей, экспрессирующих этот ген, очень похожи на доброкачественные родинки, вызванные солнцем, которые часто развиваются у людей и которые также содержат мутации BRAF. Доброкачественные родинки, вызванные воздействием солнца, обычно никогда не перерастают в злокачественные новообразования, но такие поражения являются потенциальным предшественником рака.
Мутация BRAF – не единственное генетическое изменение, наблюдаемое при меланоме человека. Он часто встречается в сочетании с подавлением PTEN, важного гена-супрессора опухоли. Комбинируя активацию гена BRAF с делецией гена-супрессора PTEN, исследовательская группа эффективно смоделировала комбинацию мутаций, наблюдаемых примерно в 30 процентах всех злокачественных меланом. В этих условиях у мышей быстро развивалась меланома с обширными метастазами.
Затем исследователи изучили влияние комбинации двух разных препаратов на меланому у мышей. Каждое лекарство по-своему нацелено на внутренние цепи контроля роста раковых клеток. Один препарат представляет собой экспериментальную терапию, предоставляемую Pfizer Inc., который подавляет действие белка MEK, который действует "непосредственно после BRAF," МакМахон объяснил. Следовательно, онкогенный BRAF генерирует серию сигналов, которые поддерживают высокий уровень активности MEK. Другой препарат, рапамицин, является иммунодепрессантом, который уже проходит клинические испытания для лечения рака. В качестве отдельных агентов эти препараты могли предотвратить развитие меланомы, но, что более важно, при введении в комбинации мышам с уже существующей меланомой, по словам МакМахона, наблюдался умеренный, но статистически важный уровень регрессии раковых клеток.
"Исследование показывает, что созданная нами мышиная модель, основанная на кардинальных генетических особенностях человеческого заболевания, может быть использована для тестирования реакции на целевые терапевтические средства," говорит МакМахон. "Отсутствие сигнала для улучшения прогноза у пациентов с метастатической меланомой, вероятно, будет улучшено в ближайшие годы за счет использования агентов, которые нацелены на конкретные генетические мутации в болезни. Тем не менее, я считаю, что пройдет от трех до пяти лет, прежде чем типы доклинических экспериментов, которые мы проводим сейчас, приведут к улучшению прогноза для пациентов с метастатической меланомой."
Ученые подчеркнули, что, хотя они сконструировали мышей с очень специфическими генетическими изменениями, вполне возможно, что меланома человека генетически более сложна, чем модель, которую они создали. Чтобы решить эту проблему, МакМахон и Борис Бастиан, доктор медицины, профессор дерматологии и клинический профессор патологии в UCSF, обсуждают возможность внесения дополнительных изменений в модель мыши, чтобы сделать ее более подходящей для генетической сложности, обнаруженной в меланоме человека.
"Хотя комбинация вводимых нами лекарств может не использоваться в клинике, наша работа предлагает дальнейшие направления исследований в доклинических условиях и в клинических испытаниях," говорит МакМахон. "Фактически, будет справедливо также сказать, что существует ряд лекарств, уже находящихся в клинических испытаниях, которые нацелены на те же пути, которые нас интересуют."
Источник: Калифорнийский университет в Сан-Франциско