Исследователи из Калифорнии и Швейцарии обнаружили, что меланомы, у которых развивается резистентность к противораковому препарату вемурафениб (продается как Зелбораф), также развивают зависимость от этого препарата, что может иметь важные последствия для жизни пациентов с поздней стадией заболевания.
Команда из Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF), Института биомедицинских исследований Novartis (NIBR) в Эмеривилле, Калифорния., и Университетская клиника Цюриха, обнаружили, что один механизм, благодаря которому клетки меланомы становятся устойчивыми к вемурафенибу, также делает их "с зависимостью" к наркотику. В результате клетки меланомы злонамеренно используют вемурафениб, чтобы стимулировать рост быстро прогрессирующих, смертельных и устойчивых к лекарствам опухолей.
Как было описано на этой неделе в журнале Nature, команда ученых основывалась на этом фундаментальном открытии и показала, что корректировка дозировки препарата и введение режима повторного и повторного лечения продлевают жизнь мышей с меланомой.
"Примечательно, что периодический прием вемурафениба продлевал жизнь мышей с лекарственно-устойчивыми опухолями меланомы," сказал со-ведущий исследователь Мартин МакМахон, доктор философии, заслуженный профессор биологии рака Ефима Гузика в Центре комплексного онкологического лечения семьи Хелен Диллер UCSF.
Следовательно, возможно, что подобный подход может увеличить эффективность препарата для людей – идея, которая ожидает испытаний в клинических испытаниях.
Проведенное в рамках государственно-частного партнерства исследование было инициировано первым автором исследования Мегхной Дас Тхакур, доктором философии, научным сотрудником президентской докторантуры Novartis, одним из наставников которого были МакМахон из UCSF и Даррин Стюарт, доктор философии в NIBR.
McMahon поддерживается Альянсом исследования меланомы, Национальным институтом рака и Семейным комплексным онкологическим центром UCSF Хелен Диллер, который является одним из ведущих исследовательских и клинических центров страны и единственным комплексным онкологическим центром в районе залива Сан-Франциско.
Меланома: смертельная форма рака кожи
Меланома является наиболее агрессивным типом рака кожи, и только в 2012 году она была диагностирована у 76250 человек в США. По данным Национального института рака, в прошлом году от этой болезни умерло около 9180 человек.
Как и все формы рака, меланома начинается с нормальных клеток в организме, которые накапливают мутации и претерпевают преобразования, вызывающие их аберрантный рост и метастазы. Одна из наиболее распространенных мутаций при меланоме возникает в гене, называемом BRAF, и более половины всех людей с меланомой экспрессируют мутировавший BRAF.
В 2011 г.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило препарат вемурафениб для пациентов с поздней стадией меланомы с мутациями в BRAF после того, как клинические испытания показали значительное увеличение выживаемости таких пациентов при приеме препарата. Однако эффективность препарата не длится вечно, и хотя их опухоли могут первоначально уменьшиться, большинство людей, принимающих вемурафениб, в долгосрочной перспективе страдают рецидивом рака с летальной лекарственно-устойчивой формой меланомы.
В лаборатории такое же явление можно наблюдать у мышей. Когда небольшие фрагменты опухоли меланомы имплантируются мышам, опухоли сначала сжимаются в ответ на лекарство, но в конечном итоге мыши перестанут реагировать на лекарство, и их опухоли снова появятся в устойчивой форме.
Нацеленность на механизм сопротивления
Работая с такими лабораторными моделями, исследовательские группы UCSF и NIBR смогли определить механизм устойчивости. Они обнаружили, что когда клетки меланомы подвергаются воздействию вемурафениба, они становятся устойчивыми, производя больше белка BRAF – самой мишени самого препарата.
Идея прерывистого дозирования пришла непосредственно из этого понимания. Дас Такур и ее коллеги полагали, что если, становясь устойчивой к противораковому действию вемурафениба, меланома также становится зависимой от него, то лекарственно-устойчивые опухоли могут уменьшиться при удалении вемурафениба. Это именно то, что они наблюдали.
Команда обнаружила, что, когда они прекратили вводить препарат мышам с возобновляемыми устойчивыми опухолями, опухоли снова уменьшились. Кроме того, мыши, непрерывно получавшие вемурафениб, все умерли от лекарственно-устойчивого заболевания в течение примерно 100 дней, тогда как все мыши, получавшие вемурафениб, но регулярно "наркологические каникулы" все прожили последние 100 дней.
"Вемурафениб произвел революцию в лечении определенной подгруппы меланомы, экспрессирующей мутировавший BRAF, но его долгосрочная эффективность снижается из-за развития лекарственной устойчивости," сказал МакМахон, заслуженный профессор биологии рака Ефима Гузика в Центре комплексного онкологического лечения семьи Хелен Диллер Университета Калифорнии. "Стремясь понять механизмы лекарственной устойчивости, мы также нашли способ повысить устойчивость лекарственного ответа с помощью периодического дозирования."