Примерно 1 из 2500 человек страдает дегенеративным нервным заболеванием под названием Шарко-Мари-Тута (CMT). Заболевание обычно диагностируется у детей, которые могут потерять способность ходить и использовать руки для развития мелкой моторики. Лекарства нет – пока.
Ученые из Исследовательского института Скриппса (TSRI) показали путь к разработке методов лечения заболевания подтипа CMT2D. Как они сообщают в журнале Nature Communications, возможно, удастся обратить болезнь вспять, используя небольшую молекулу для восстановления нормальной функции белка в нервной системе.
"Это исследование представляет собой руководство по разработке терапевтических средств," говорит Сян-Лей Ян, доктор философии, профессор TSRI и старший автор исследования.
Важно отметить, что исследование показывает, как лучшее понимание фундаментальных причин ШМТ может указать исследователям путь к лекарству от других подтипов.
Детективная работа раскрывает новую роль мутантного белка
Вот загадка: CMT2D вызывается мутациями в белке GlyRS, который экспрессируется клетками по всему телу. Однако болезнь поражает только периферическую нервную систему – нервы рук и ног.
Кроме того, исследования показывают, что GlyRS в первую очередь влияет на процесс, называемый синтезом белка, когда генетическая информация транслируется в белки. Опять же, этот процесс происходит во всех клетках, так почему руки и ноги страдают больше всего??
"Наши повседневные исследования похожи на детективную роль," говорит Чжунъин Мо, доктор философии, старший научный сотрудник TSRI и первый автор исследования.
Новое исследование предлагает ответ: GlyRS играет роль вне синтеза белка.
Исследователи обнаружили, что мутации в GlyRS запускают необычные взаимодействия между GlyRS и белком под названием HDAC6. Обычно HDAC6 регулирует процесс, называемый ацетилированием, который подготавливает белок под названием α-тубулин к его роли в формировании микротрубочек. Ян сравнивает микротрубочки с шоссе. Благодаря α-тубулину сигнальные белки и другие важные молекулы могут перемещаться, посылая сигналы с ваших ног в мозг.
Но в CMT аномальные взаимодействия белка с HDAC6 препятствуют правильному ацетилированию α-тубулина, превращая это шоссе в грунтовую дорогу. Сигналы нервной системы не могут передаваться плавно, и чем длиннее нерв, тем грубее дорога. Поскольку наши самые длинные нервы достигают наших ног и рук, это открытие объясняет, почему CMT2D наиболее опасен для периферической нервной системы, хотя мутантные белки находятся повсюду в организме.
Дальнейшие эксперименты на мышиной модели CMT2D показали, что исследователи могут восстановить правильную функцию нервов, вводя мышам небольшую молекулу, которая блокирует HDAC6 от вмешательства в ацетилирование α-тубулина. Хотя эта конкретная небольшая молекула небезопасна для людей, Ян и Мо полагают, что аналогичная молекула может работать в качестве будущей терапии CMT2D.
"Это увлекательно, когда можно собрать все доказательства и указать на конкретную цель," говорит Мо.
Устранение первопричины CMT
Ян и Мо рады найти эту потенциальную цель лечения, но их конечная цель – устранить первопричину всех типов ШМТ. Для этого им необходимо провести больше исследований, подобных этому, которые выявляют фундаментальную патологию болезни.
От пациента к пациенту разные мутации могут вызывать как легкие, так и очень серьезные симптомы. Некоторые типы ШМТ диагностируются в младенчестве, а другие не появляются до подросткового возраста. "Эта вариативность поразительна," Ян говорит.
Теперь, когда исследователи знают об этом взаимодействии GlyRS с HDAC6, они хотели бы исследовать, где еще мутантные белки в CMT вызывают проблемы. Фактически, более раннее исследование лаборатории Янга выявило еще одну проблему, связанную с мутантными белками, которая как-то связана с воздействием на сигнал поддержания нервов. Ян надеется, что будущие исследования помогут разгадать эти загадки и даже показать способ нацелить на сам мутант GlyRS.
"Наше понимание болезни постоянно растет," говорит Ян.