Исследователи из Университета Юты и их коллеги определили ген, который имеет мутацию в наследственной форме редкой нейроэндокринной опухоли под названием параганглиома (PGL). Ген, называемый hSDH5, необходим для активации ферментного комплекса, который играет решающую роль в химических реакциях, происходящих в клетках, для преобразования биохимической энергии в полезную энергию. Это исследование будет опубликовано в журнале Science, которое будет опубликовано в журнале Science Express 23 июля 2009 г.
Параганглиомы – это редкие, обычно доброкачественные опухоли, которые возникают из клеток, называемых клетками гломуса, которые расположены вдоль кровеносных сосудов и играют роль в регулировании кровяного давления и кровотока. Примерно 25 процентов параганглиом являются наследственными. Из четырех семейных синдромов PGL три формы ранее были связаны с мутациями в генах комплекса сукцинатдегидрогеназы (SDH), ферментного комплекса, участвующего в способности клеток извлекать энергию из питательных веществ.
Исследования дрожжей
"Дефекты митохондрий, источников энергии клетки, были вовлечены в различные заболевания человека, включая рак," говорит Джаред Раттер, доктор философии, доцент кафедры биохимии Медицинской школы Университета штата Юта, исследователь Института рака Университета Хантсман и ведущий автор исследования. "Поскольку проводить глубокие исследования на людях невероятно сложно, мы решили использовать гораздо более простую модельную систему, дрожжевые Saccharomyces cerevisiae, чтобы изучить митохондриальные функции, прежде чем вернуться к людям и определить, было ли то, что мы узнали на дрожжах, также относится к людям. Следуя этой стратегии, мы сначала охарактеризовали митохондриальный белок под названием Sdh5 в дрожжах, а затем перешли к изучению его потенциальной роли в заболеваниях человека."
Sdh5 – это митохондриальный белок, который является высококонсервативным, что означает, что он оставался в значительной степени неизменным в ходе эволюции и, вероятно, выполняет аналогичные важные клеточные функции как у дрожжей, так и у людей. Раттер и его коллеги обнаружили, что в дрожжах белок Sdh5 необходим для нормального функционирования комплекса SDH. Они также обнаружили, что Sdh5 необходим для активации другого белка, называемого Sdh1, который также является частью комплекса SDH.
Исследования на людях
"Аминокислотная последовательность дрожжевого Sdh5 на 44 процента идентична его человеческому аналогу, который мы назвали hSDH5. Это дало нам некоторую уверенность в том, что функции Sdh5, обнаруженные нами у дрожжей, также будут выполняться человеческим hSdh5," объясняет Раттер. "Предыдущие генетические исследования показали, что наследственные параганглиомы PGL1, PGL3 и PGL4 связаны с мутациями, вызывающими потерю активности СДГ. Хотя ген PGL2 не был идентифицирован, мы знали, что он находится на той же хромосоме, что и ген hSDH5."
Раттер и его коллеги секвенировали ген hSDH5 у трех человек с PGL2 из ранее описанной голландской линии. Они идентифицировали изменение одного нуклеотида ДНК, которое привело к мутации в наиболее консервативной области белка. Из 45 человек в пределах затронутой линии, унаследовавших мутацию, 33 развили PGL2, что дает убедительные доказательства того, что hSDH5 является геном PGL2. Семь человек, унаследовавших мутацию от своих матерей, не пострадали, что свидетельствует о паттерне наследования, специфичном для родителя происхождения.
Исследователи также обнаружили, что, как и в случае с дрожжами, инактивация hSDH5 резко снижает активность комплекса SDH, которая снижается примерно на 95% в опухолях трех пациентов с PGL2.
Значение для генетического тестирования
Идентификация hSDH5 как гена PGL2 имеет потенциальные клинические последствия для пациентов с семейными синдромами PGL. Предлагается генетическое тестирование для лечения PGL, даже если он не передается по наследству, с целью выявления лиц, подверженных риску развития опухолей.
"Люди с семейными PGL, как правило, в более молодом возрасте поражаются множественными опухолями," говорит Раттер. "Включение hSDH5 в скрининг ДНК позволит провести более полное генетическое тестирование, а также более раннее выявление и лечение."
Источник: Университет медицинских наук штата Юта (новости: в Интернете)