Ученые из Института биологических исследований Солка определили белок, который стимулирует образование опухолей гипофиза при болезни Кушинга, что может дать врачам терапевтическую цель для лечения этого потенциально опасного для жизни заболевания.
Белок, называемый TR4 (тестикулярный орфанный ядерный рецептор 4), является одним из 48 ядерных рецепторов человеческого тела, класса белков, обнаруженных в клетках, которые отвечают за восприятие гормонов и, в ответ, регулируют экспрессию определенных генов. Используя сканирование генома, команда Солка обнаружила, что TR4 регулирует ген, вырабатывающий адренокортикотропный гормон (АКТГ), который при болезни Кушинга (БК) чрезмерно продуцируется опухолями гипофиза. Результаты были опубликованы 6 мая в раннем онлайн-выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences.
"Мы были удивлены сканированием, поскольку не было известно, что TR4 и ACTH функционально связаны," говорит старший автор Рональд М. Эванс, профессор лаборатории экспрессии генов Солка и ведущий научный сотрудник Центра геномной медицины Института Хелмсли. "TR4 стимулирует рост и сверхэкспрессию АКТГ. Нацеливание на этот путь может оказать терапевтическое воздействие на лечение БК."
В своем исследовании Эванс и его коллеги обнаружили, что принудительная сверхэкспрессия TR4 в клетках человека и мыши увеличивает выработку АКТГ, скорость клеточной пролиферации и инвазии опухоли. Все эти события были обращены вспять, когда экспрессия TR4 была снижена.
Болезнь Кушинга, впервые описанная более 80 лет назад, представляет собой редкое заболевание, которое вызывается опухолями гипофиза или чрезмерным ростом гипофиза, расположенного у основания головного мозга. У людей с БК слишком много АКТГ, который стимулирует выработку и высвобождение кортизола, гормона, который обычно вырабатывается во время стрессовых ситуаций.
Хотя эти опухоли гипофиза почти всегда доброкачественные, они приводят к избыточной секреции АКТГ и кортизола, что может привести к различным выводящим из строя симптомам, включая диабет, гипертонию, остеопороз, ожирение и психологические расстройства. Хирургическое удаление опухолей является терапией первой линии с частотой ремиссии около 80 процентов; однако болезнь рецидивирует до 25 процентов случаев.
Лекарства, такие как каберголин, который используется для лечения некоторых опухолей гипофиза, отдельно или в сочетании с кетоконазолом, лекарством, обычно используемым для лечения грибковых инфекций, показали свою эффективность у некоторых пациентов с болезнью Кушинга. Совсем недавно мефипристон, наиболее известный как таблетка для прерывания беременности RU-486, был одобрен FDA для лечения БК. Несмотря на эти достижения в медицинской терапии, ученые Солка говорят, что для лечения БК необходимы дополнительные терапевтические подходы.
"Опухоли гипофиза чрезвычайно сложно контролировать," говорит Майкл Даунс, старший научный сотрудник Лаборатории экспрессии генов и соавтор исследования. "Чтобы контролировать их, вы должны убить клетки гипофиза, которые пролиферируют, что может помешать выработке жизненно важного гормона."
Предыдущие исследования показали, что TR4 сам по себе является естественной мишенью для других сигнальных молекул в гипофизе. Низкомолекулярные ингибиторы, которые были разработаны для других видов рака, потенциально могут быть применены для нарушения этого сигнального каскада. "Наше открытие," – говорит Эванс, исследователь Медицинского института Говарда Хьюза и заведующий кафедрой молекулярной биологии и биологии развития March of Dimes, "может привести клиницистов к существующему лекарству, которое можно было бы использовать для лечения болезни Кушинга."