Китайские исследователи из больницы Жуй-Цзинь, Медицинской школы Шанхайского университета Цзяо-Тонг, BGI и других учреждений обнаружили, что активирующая мутация точки L205R в гене PRKACA была тесно связана с опухолями надпочечников (АКТ) и взаимосвязью рекуррентно мутировавшего DOT1L. и CLASP2 с другими подтипами ACT. Последнее исследование, опубликованное в Интернете в журнале Science, открывает новый взгляд на диагностику и лечение синдрома надпочечников-Кушинга.
Синдром надпочечников-Кушинга является результатом автономного производства кортизола (АКТГ-независимого) опухолями надпочечников (АКТ), что может привести к ряду метаболических нарушений, таких как ожирение, непереносимость глюкозы и гипертония. Однако генетическая архитектура синдрома Кушинга надпочечников остается в значительной степени не охарактеризованной, что препятствует разработке диагностических и терапевтических подходов к синдрому Кушинга.
В этом исследовании исследователи выполнили полное экзомное секвенирование 49 пар кровь-опухоль и секвенирование РНК 44 опухолей из кортизол-продуцирующих адренокортикальных аденом (ACA), АКТГ-независимой макронодулярной адренокортикальной гиперплазии (AIMAH) и адренокортикальной онкоцитомы (ADO). Они обнаружили горячую мутацию L205R в гене PRKACA и два новых мутировавших гена, о которых никогда не сообщалось: один – DOT1L, который может способствовать онкогенезу AIMAH; другой – HDAC9, который будет отвечать за ADO.
На этапе крупномасштабной проверки исследователи обнаружили, что мутация L205R была обнаружена только в ACT и локализована в высококонсервативном функциональном домене – петле P + 1 каталитической субъединицы PKA – играет важную роль в комбинации киназы и субстрата. Дальнейшая проверка молекулярных и клеточных функций доказала, что мутация L205R вызывает повышение активности белка и усиливает каталитическую способность фосфорилирования, а также способствует возникновению опухоли и продукции стероидов путем фосфорилирования субстрата.
Яньан Цао, эндокринолог из больницы Жуй-Цзинь, сказал:,"АКТ и синдром Кушинга относятся к одному из важных видов заболеваний эндокринных нарушений обмена веществ. Наше исследование выявило несколько ключевых мутировавших генов, тесно связанных с опухолями надпочечников. Кроме того, мы систематически проанализировали функцию мутации L205R с помощью структурных и молекулярно-биологических технологий, заложив прочную основу для разработки новых стратегий лечения синдрома надпочечников Кушинга."
Минхуэй Хэ, менеджер проекта BGI, сказал:, "Используя высокопроизводительные технологии секвенирования и биоинформатики, мы охарактеризовали мутационный ландшафт опухоли надпочечников и обнаружили, что мутация L205R в гене PRKACA тесно связана с опухолями надпочечников. Эти результаты позволяют по-новому взглянуть на клиническую диагностику и лечение опухолей надпочечников."