Исследователи обнаружили ген, который изменяет тяжесть заболевания легких у людей со смертельным генетическим заболеванием, муковисцидозом, указывая на возможные новые цели для лечения, согласно новому исследованию в Nature.
Удаление этого гена у мышей подтвердило его роль в регуляции воспаления и болезней. После того, как дыхательные пути животных были инфицированы бактерией, которая является основной причиной инфекции легких при муковисцидозе, у мышей было меньше воспалений и болезней, сказал старший исследователь Кристофер Карп М.D., директор отделения молекулярной иммунологии в Медицинском центре детской больницы Цинциннати.
Размещено онлайн в журнале Февраль. 25 до публикации, это первое опубликованное исследование, в котором используется общегеномный подход для поиска генов, которые изменяют тяжесть муковисцидоза легких.
Проанализировав генетический состав почти 3000 человек из двух групп пациентов с муковисцидозом – одной из Университета Джона Хопкинса, другой из Университета Северной Каролины и Университета Кейс Вестерн Резерв, – исследователи обнаружили, что небольшие генетические различия в гене IFRD1 коррелируют с с тяжелым заболеванием легких. Изучая, как ген может повлиять на течение болезни, исследователи обнаружили, что белок, кодируемый IFRD1, особенно распространен в белых кровяных тельцах, называемых нейтрофилами, и что он регулирует их функцию.
Известно, что нейтрофилы, являющиеся частью иммунной системы, вызывают воспалительное повреждение дыхательных путей у людей с муковисцидозом.
"Нейтрофилы, по-видимому, являются особенно плохими участниками муковисцидоза," сказал доктор. Карп. "Они важны для реакции иммунной системы на бактериальную инфекцию. Однако при муковисцидозе нейтрофильное воспаление дыхательных путей не регулируется, что в конечном итоге приводит к разрушению легкого."
Хотя уже 20 лет известно, что муковисцидоз вызывается мутациями в гене CFTR, молекулярные механизмы, которые связывают эти мутации с возникновением заболевания легких, все еще остаются неясными. В последние годы становится все более очевидным, что вариации в других генах также играют роль в контроле тяжести кистозного фиброза легких.
До настоящего исследования IFRD1 не был в поле зрения исследователей, ищущих генетические модификаторы тяжести заболевания, хотя этот ген был связан с реакцией на стресс в мышцах и других тканях, доктор. Карп сказал.
Для дальнейшего изучения роли IFRD1 в процессе болезни исследователи изучили мышей, у которых был нокаутирован ген IFRD1. Исследователи заразили дыхательные пути этих животных синегнойной палочкой, частой причиной инфекции дыхательных путей при муковисцидозе. Отсутствие IFRD1 приводило к замедленному удалению бактерий из дыхательных путей мышей, но также приводило к меньшему количеству воспалений и болезней.
Хотя удаление IFRD1 притупляет воспалительную реакцию нейтрофилов на инфекцию, оно, по-видимому, не влияет на другие клетки крови и не ставит под угрозу общее функционирование иммунной системы. Также не пострадала способность мышей вырабатывать клетки крови, включая нейтрофилы. Исследования трансплантации костного мозга на мышах показали, что экспрессия IFRD1 в клетках крови или ее отсутствие играет центральную роль в этих выводах.
Исследователи также изучили образцы крови здоровых добровольцев, чтобы проверить влияние генетических различий в IFRD1 на регуляцию нейтрофилов. Они обнаружили, что те же варианты IFRD1, которые изменили тяжесть муковисцидоза легких, также изменили функцию нейтрофилов у здоровых добровольцев.
В открытии, которое может стать основой для новых подходов к лечению муковисцидоза, исследователи также определили, что регуляция функции нейтрофилов IFRD1 зависит от его взаимодействия с гистондеацетилазами – ферментами, важными для регуляции транскрипции генов. Необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше понять это взаимодействие, прежде чем станет известна его потенциальная роль в лечении.
"Возможно, что IFRD1 сам может стать мишенью для лечения, но сейчас это указатель на пути для дальнейшего изучения," Доктор. Карп сказал. "Мы хотим выяснить, с какими другими генами и белками IFRD1 взаимодействует, и как это связано с воспалением при муковисцидозе легких."
По данным Национального фонда муковисцидоза, муковисцидоз – это наследственное хроническое заболевание, поражающее легкие и пищеварительную систему примерно у 30 000 детей и взрослых в США и у 70 000 во всем мире. Дефект гена CFTR вызывает выработку в организме необычно густой липкой слизи, которая закупоривает легкие и приводит к опасным для жизни инфекциям легких. Он также блокирует поджелудочную железу и мешает естественным ферментам помогать организму расщеплять и поглощать пищу.
В 1950-е годы мало детей с муковисцидозом дожили до начальной школы. Сегодня достижения в области исследований и лечения позволяют людям дожить до 30-40 лет. Несмотря на эти достижения, нормой остается постоянное снижение легочной функции.
Источник: Медицинский центр детской больницы Цинциннати