Согласно недавнему исследованию, проведенному группой исследователей из Института биоорганической химии Российской академии наук (ИБХ РАН) и Московского физико-технического института, модуляция нейрорецепторов может остановить рост клеток карциномы (рака) легких. (МФТИ)
Обработка водорастворимым вариантом Lynx1, белка, участвующего в регуляции никотиновых рецепторов ацетилхолина, останавливает деление клеток рака легких in vitro и вызывает их гибель. Таким образом, белок можно считать перспективным прототипом для разработки новых препаратов для лечения рака легкого. Статья опубликована в журнале PLOS ONE.
Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) опосредуют передачу сигнала в центральной и периферической нервной системе. Было также обнаружено, что эпителиальные и иммунные клетки экспрессируют nAChR. Никотиновый рецептор альфа-7 (α7-nAChR), обнаруженный в раковых клетках, играет важную роль во многих важных процессах, таких как развитие и рост рака, вызванного курением табака.
α7-nAChR является основным рецептором, опосредующим токсические эффекты никотина в раковых клетках. Основным препятствием на пути к успеху методов лечения рака является необходимость их конкретизации. Чтобы решить эту проблему, исследователи выбрали α7-nAChR в качестве мишени и использовали белок, способный регулировать его функцию.
Lynx1 – это белок млекопитающих, который имеет структурную гомологию с α-нейротоксинами змеиного яда. Но в отличие от токсинов связывание Lynx1 с рецепторами nAChR модулирует их активность. Это, как оказалось, приводит к индукции внутриклеточных каскадов, контролирующих рост и пролиферацию эпителиальных клеток. Известно, что Lynx1 присутствует не только в нейронах, но и в тканях почек и легких, но его роль в этих органах остается неизученной.
Ученые ИБХ РАН и МФТИ показали, что этот белок синтезируется не только в здоровых кератиноцитах – клетках внешнего слоя кожи, но и в пораженных карциномой клетках легких, толстой кишки, эпидермиса и других. Используя конфокальную микроскопию, они наблюдали совместную локализацию Lynx1 с α7-nAChR на поверхности клеток карциномы легких и толстой кишки (A549 и HT-29 соответственно; см. Рис. 1).
Учитывая, что активация α7-nAChR никотином способствует росту опухоли, в то время как Lynx1, который взаимодействует с α7-nAChR, ингибирует этот процесс, исследователи предложили использовать водорастворимый вариант этого белка (ws-Lynx1) для лечения рака эпителиального происхождения.
"Недавно мембраносвязанный белок Lynх1 был обнаружен в легочной ткани. Было показано, что в раковых клетках легких уровень Lynx1 снижен по сравнению с нормальными клетками. Однако увеличение продукции Lynx1 с помощью редактирования генома подавляло рост раковых клеток. Мы предположили, что подобный эффект может быть достигнут с использованием ws-Lynx1, концентрацию которого и, следовательно, эффекты легче контролировать," – рассказывает соавтор исследования Екатерина Люкманова, руководитель группы биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов ИБХ РАН, доцент кафедры физико-химической биологии и биотехнологии МФТИ.
Гипотеза подтверждена экспериментально. Инкубация клеток A549, которые представляют собой модельную линию клеток рака легких, с ws-Lynx1 в течение 72 часов значительно снизила их количество. Кроме того, исследователи обнаружили, что использование ws-Lynx1 устраняет эффект никотина, который, как известно, способствует росту опухоли.
Авторы исследования предложили двухэтапный механизм действия ws-Lynx1. Вкратце, взаимодействие ws-Lynx1 с α7-nAChR активирует многочисленные сигнальные пути в раковых клетках, вызывая остановку клеточного цикла и запрограммированную гибель клеток, известную как апоптоз.
Михаил Шулепко, соавтор исследования и научный сотрудник ИБХ РАН, добавляет:, "Мы продемонстрировали, что водорастворимый вариант Lynx1 останавливает деление опухолевых клеток и вызывает их апоптоз. Таким образом, использование модуляторов α7-нАХР со свойствами, аналогичными свойствам Lynx1, является многообещающим при лечении карцином."