Симптомы синдрома Дауна – или трисомия 21, наиболее распространенное генетическое заболевание – включают уход за лицом dysmorphism, интеллектуальное нарушение, плохой мускульный тон и врожденную болезнь сердца. Синдром следует из присутствия трех хромосом 21, который объясняет, почему исследование до сих пор сосредоточилось на анализе ДНК, и транскриптом (все РНК посыльного синтезировали от генов нашего генома). «Тем не менее», объясняет Стилиэнос Э. Антонаракис, почетный преподаватель в Медицинском факультете UNIGE, «белки – очень информативные молекулы, так как они более тесно связаны с клиническими симптомами синдрома. Изучение их позволяет установить новые гипотезы о клеточных механизмах, нарушенных трисомией 21». Однако анализ всех белков от клинических образцов является технически очень трудной задачей – который является, почему исследователи UNIGE объединили усилия с командой во главе с профессором Руеди Аэберсольдом от ETHZ, который является мировым экспертом в исследованиях протеома.
Ученые преуспели в том, чтобы определить количество 4,000 из этих 10 000 белков, синтезируемых клетками кожи – мировой премьерой – использование MS РЯДА, новый метод масс-спектрометрии, развитый ETHZ. Различия в белке между клетками синдрома Дауна и человека без генетической аномалии низкие (в 1.5 раза выше для белков, произведенных хромосомой 21 ген). Их трудно обнаружить с традиционными методами, означая, что было необходимо ждать ультрачувствительного метода, который будет развит, чтобы обнаружить крошечные изменения. «, Кроме того, Цель была только, чтобы проанализировать изменения белка из-за генетической аномалии, а не изменений, которые могут быть приписаны индивидуальным различиям.
Так, мы работали над fibroblastic клетками от пары женщин – близнецов, которые разделили тот же самый генетический фон, за исключением того, что у каждого есть трисомия 21, и другой не делает», добавляет Кристель Борель, исследователь в Отделе Генетики и развития в Медицинском факультете UNIGE.Несовершенная саморегуляция клеточный механизм обнаружена
Подробная экспертиза образцов близнеца показала несколько основных результатов, чтобы улучшить наше понимание воздействия синдрома Дауна на клетках. Значительные количественные изменения наблюдались в белках, которые не закодированы исключительно от генов на хромосоме 21, но что также от генов, которые наносят на карту к другим хромосомам. Трисомия 21 причина передозировка mRNA и белков, что dysregulate клеточные функции затронутого человека. Исследователи тогда наблюдали клеточный механизм для автономного производства белка, которое было способно к противодействию необычному огромному изобилию белков.
При нормальных условиях этот механизм помогает исправить незначительные излишки и регулирует сумму белка, необходимого нашим камерам. Но, из-за дополнительной хромосомы 21, который самой кодирует белки, клетки оставляют с излишком белков, и автономный механизм больше не в состоянии управлять и ограничить количество. «Впервые», говорит профессор Антонаракис, «у нас есть всесторонний анализ белков, разрегулированных трисомией 21, который может объяснить причины различных симптомов синдрома Дауна».
Генетики UNIGE также нашли, что трисомия 21 также затронула различные фундаменты клетки, особенно митохондрии, которые ответственны за энергетические процессы клетки. Но здесь проблема – полная противоположность: белки, которые составляют митохондрии, чрезмерно уменьшены и затрагивают свое правильное функционирование. Последний результат был утвержден с образцами от других пациентов с трисомией 21: это показало, что тип затронутых белков также чрезвычайно важен для понимания, что вызывает признаки. «В общих чертах товарооборот белка ускорен в trisomic клетках. Тогда есть два вида белков», говорит Кристель Борель. «Первые собираются как комплекс, чтобы выполнить точную функцию.
Вторые, с другой стороны, работают один. Мы обнаружили, что это – белки в комплексах, которые ухудшены наиболее быстро в trisomic клетках, который является чем-то, что, возможно, не было обнаружено прежде». На самом деле белки, которые собираются, регулируют взаимно и естественно формируя комплексы, означая, что их излишком управляют. В отличие от этого, есть избыток уединенных белков, которые не устранены клеткой, потому что они функциональны один.
Новые перспективы для исследования в медицинской генетикеГенетики UNIGE, в сотрудничестве с экспертами ETHZ, взяли важный шаг вперед в нашем понимании трисомии 21 выходом за пределы гена и транскриптома, чтобы достигнуть белков.
Эти начальные открытия, вместе с демонстрацией технической выполнимости, открывают новые перспективы для исследования, так как методология может быть применена к другим генетическим заболеваниям. «Мы теперь должны найти, какой из разрегулированных белков ответственен за каждый особый симптом синдрома Дауна. Тогда мы должны видеть, возможны ли новые открытия для других типов клеток, таких как нейроны или сердечные клетки, сильно затронутые трисомией 21», завершает профессор Антонаракис.