Предоставлено: Susanna M. Гамильтон, Broad Communications
Новое исследование показывает, что раковые клетки нескольких клонов могут принимать одно и то же состояние устойчивых к терапии клеток, что обеспечивает широкую устойчивость к таргетным методам лечения. Однако полученная в результате клеточная схема также приводит к уязвимости, которую можно использовать для индукции формы гибели клеток, называемой ферроптозом.
Несмотря на все усилия клинициста с текущим арсеналом методов лечения рака, опухолевые клетки продемонстрировали мощную способность противостоять терапевтическим стратегиям, избегать лечения и летать под радаром, пока у пациента не произойдет рецидив. Впечатляющие и кажущиеся успешными ответы на терапию часто носят временный характер.
Чтобы разработать более устойчивые терапевтические подходы, которые могут искоренить рак, исследователи и клиницисты занимаются поиском характеристик, которые позволяют опухолевым клеткам сопротивляться терапии. Резистентность обычно рассматривается исследователями и клиницистами как функция генетики: мутации, которые не позволяют лекарству связывать свою мишень или позволяют клетке использовать альтернативные молекулярные пути, возникают во время длительного терапевтического воздействия. Предлагаемые решения по борьбе с резистентностью, основанной на мутациях, решают проблему на основе мутации за мутацией или лекарства за лекарством.
Но другой подход также рассматривает устойчивость как результат клеточной пластичности, когда раковые клетки сначала принимают новые, устойчивые состояния через изменения в транскрипционных программах, без использования генетических мутаций, которые могут возникнуть позже и стабилизировать устойчивость.
Теперь команда исследователей из Института Броада Массачусетского технологического института и Гарварда определила, что такие изменения состояния клеток играют доминирующую роль в способности многих типов рака первоначально противостоять терапевтическим атакам. Исследование опубликовано сегодня в журнале Nature.
Предыдущая работа продемонстрировала, что многие раковые клетки способны переходить в одно или несколько квазистабильных клеточных состояний с мезенхимальными характеристиками. Ключевой особенностью этих мезенхимальных состояний, по-видимому, является сниженная способность претерпевать апоптотическую гибель клеток, нормальный процесс запрограммированной гибели клеток, который многие методы лечения рака пытаются запустить в опухолевых клетках. В свете этого исследователи выдвинули гипотезу о том, что состояние мезенхимальных клеток может лежать в основе общего устойчивого к терапии состояния раковых клеток. Однако молекулярные основы этого мезенхимального состояния и то, насколько оно может быть схожим для разных клонов рака, оставались неизвестными.
Новое исследование демонстрирует, что во многих типах раковых клеток вызванное терапией изменение состояния мезенхимальных клеток определенного типа обеспечивает широкую устойчивость к таргетной терапии. Освещение молекулярных характеристик этого состояния выявило уязвимость, которая позволяет устранять резистентные клетки посредством формы гибели клеток, называемой ферроптозом. Работа предлагает радикально новый способ борьбы с резистентностью – способ, который фокусируется на эпигенетическом состоянии клеток, общем для всех раковых клонов, а не на отдельных генетических мутациях, которые следуют за этим.
Понимание сопротивления
Чтобы понять переход раковой клетки в состояние мезенхимальных клеток и его связь с устойчивостью, исследователи сначала должны были определить, как часто это происходит. На панели из 473 линий раковых клеток, происходящих из эпителия в Энциклопедии раковых клеток Broad-Novartis, команда искала сигнатуры экспрессии генов, которые ранее коррелировали с состоянием мезенхимных клеток, которое, по прогнозам, приводит к устойчивости в меланомах человека. "Мы использовали эти подписи в качестве привязки для просмотра этих данных," сказал Васанти Вишванатан, научный сотрудник Института Броуда и первый автор исследования.
Как только исследователи установили мезенхимальный "счет" для каждой клеточной линии, представляющей это конкретное мезенхимальное состояние, они исследовали, как этот показатель может коррелировать с устойчивостью к таргетной терапии. Команда использовала данные, полученные с помощью небольших молекул, описанных на портале Cancer Therapeutics Response Portal, базе данных, разработанной исследователями из Broad и частично спонсируемой Национальным институтом рака. Обширные данные скрининга позволили исследователям смоделировать влияние таргетной терапии на раковые клетки и определить, были ли какие-либо признаки устойчивости связаны с высоким показателем мезенхимы.
Действительно, более высокие показатели мезенхимы коррелировали с устойчивостью к таргетной терапии в линиях раковых клеток, происходящих из эпителия, что соответствовало более ранним данным, полученным от пациентов-людей. Примечательно, что мезенхимальные признаки также коррелировали с подавлением апоптоза и резистентностью к связанным с терапией соединениям в других линиях раковых клеток. Состояние клетки имеет общие черты с другими мезенхимальными состояниями, описанными в предыдущей литературе, но не полностью с ними, объяснил Вишванатан, – это было что-то новое.
"Мы подозреваем, что это состояние клетки может быть эволюционно законсервированной реакцией на стресс, которая вступает в игру, когда раковая клетка подвергается лечению, вызывающему апоптоз," сказал старший автор Стюарт Шрайбер, член основного института и соучредитель Института Броуда, профессор Гарвардского университета и медицинский исследователь Говарда Хьюза. "Обладая присущей клеточной пластичностью, некоторые клетки, похоже, эпигенетически меняют свое состояние на состояние без способности подвергнуться апоптотической смерти. Они просто сидят на корточках и выживают. Похоже, это обычная реакция многих, если не всех, онкологических заболеваний на любую терапевтическую стратегию, которую вы используете."
Но эта стратегия выживания не является пуленепробиваемой.
Трещины в броне
Когда команда исследовала данные о малых молекулах, которые действительно влияли на эти устойчивые клетки, исследователи обнаружили, что экспрессия генов, связанная с состоянием мезенхимальных клеток, коррелирует с уязвимостью к соединениям, которые, как известно, вызывают ферроптоз – форму гибели клеток, отличную от апоптоза. , в котором железо катализирует образование токсинов в клетке. Ферроптоз был описан в научной литературе только в последнее десятилетие или около того.
Эти соединения, индуцирующие ферроптоз, эффективно воздействуют на опухолевые клетки нескольких клонов, которые перешли в описанное состояние мезенхимальных клеток, а также на клетки рака мезенхимального происхождения и рака яичников и почек (которые растут из органов, образованных мезенхимальным слоем эмбрионов. ).
Наиболее эффективными вызывающими ферроптоз соединениями, атакующими эти клетки, были те, которые нарушали функцию гена GPX4. Клетки многих различных видов рака, включая клетки немелкоклеточного рака легкого, рак поджелудочной железы, рак простаты и меланомы, были чувствительны к ингибированию GPX4 после приобретения этого мезенхимального состояния и устойчивости к различным таргетным методам лечения. Чувствительность также сохраняется in vivo при тестировании на мышах.
Картирование уязвимости
Исследователи занялись исследованием связи между этим устойчивым к терапии состоянием мезенхимальных клеток и GPX4 и в конечном итоге определили путь, лежащий в основе зависимости от экспрессии GPX4.
"Это изменение клеточного состояния связано с биохимией липидов," объяснил Шрайбер. Обычно GPX4 функционирует по пути, используемому для создания молекул липидного мессенджера. Этот путь основан на синтезе, хранении и использовании длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, которые чувствительны к превращению в реактивные перекиси липидов. Во время процесса GPX4 расщепляет эти перекиси липидов, удаляя токсичные промежуточные соединения.
По словам ученых, устойчивые к терапии мезенхимальные раковые клетки используют этот путь больше, чем обычно делают здоровые клетки. "Если эти гидропероксиды липидов не блокируются, они вступают в реакцию с железом и приводят к ферроптозу, поэтому GPX4 остается там и очищает их," сказал Вишванатан. "И в этих устойчивых к терапии клетках, если вы ингибируете GPX4, накапливаются гидропероксиды липидов и возникает ферроптоз."
Вишванатан, Шрайбер и их коллеги также обнаружили еще одного игрока: ген ZEB1. Когда исследователи отключили этот ген, раковые клетки потеряли чувствительность к GPX4, что указывает на то, что ZEB1 обеспечивает мост между экспрессией мезенхимального гена и уязвимостью к перекиси липидов. Растет количество доказательств того, что ZEB1 управляет захватом, накоплением и мобилизацией липидов и влияет на мезенхимальное ремоделирование плазматической мембраны.
Команда продолжает подтверждать свои наблюдения и исследовать другие механистические изменения, которые происходят, когда раковые клетки переходят в это устойчивое к терапии мезенхимальное состояние. Результаты исследования показывают потенциальную цель для разработки новых методов лечения, направленных на улучшение лечения рака и борьбу с резистентностью.
"Мы выделили профиль устойчивых к терапии клеток, который кажется обычным и консервативным при различных типах рака," объяснил Вишванатан. "Эти мезенхимальные GPX4-зависимые клетки, по-видимому, представляют собой версию рака, которая почти “ забыла ” ткань, из которой он произошел. Это может позволить клеткам избежать терапии, разработанной для лечения определенного вида опухоли, потому что они больше не похожи на такие опухоли. Но благодаря этой универсальности мы смогли придумать способ убить их."