Возможно, единственное, что ужаснее, чем диагноз рака, – это узнать после периода ремиссии, что рак стал лекарственно-устойчивым и перешел в неизлечимое состояние. Это печальная участь многих пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы (PTC), наиболее распространенной формой рака щитовидной железы, которые лечатся препаратом вемурафениб. Тем не менее, новые данные, полученные командой Гарвардской медицинской школы, позволяют предположить, что палбоциклиб, препарат, одобренный FDA для лечения распространенного рака молочной железы, может помочь преодолеть резистентность к вемурафенибу при ПТК. Их результаты были опубликованы сегодня на обложке Oncotarget.
Генетическим признаком PTC является специфическая мутация в гене BRAF. Пациенты с "BRAFV600E" мутации, как ее называют, часто лечат такими препаратами, как вемурафениб, которые избирательно воздействуют на эту мутацию. Однако у большинства пациентов, которые изначально реагируют на лечение, в конечном итоге развивается лекарственная устойчивость, позволяющая раку расти и распространяться.
"Наши результаты впервые свидетельствуют о том, что комбинированная лекарственная терапия с использованием вемурафениба и палбоциклиба представляет собой новую терапевтическую стратегию для лечения PTC," сказал ведущий автор исследования Carmelo Nucera M.D., Ph.D., доцент Гарвардской медицинской школы.
Предыдущее исследование этой группы показало, что в лабораторных клетках рака щитовидной железы, устойчивых к вемурафенибу, потеря гена P16, который предотвращает слишком частое деление клеток, может быть связана со способностью раковых клеток продолжать расти даже при лечении вемурафениб.
Один из способов, которым P16 контролирует деление клеток, заключается в предотвращении образования белкового комплекса под названием CDK4 / 6, который необходим для репликации ДНК внутри клеток. Нусера и его команда задались вопросом, могут ли они предотвратить устойчивость к лечению, воздействуя на комплекс CDK4 / 6, фактически имитируя то, что может сделать P16. Они определили пальбоциклиб, ингибитор CDK4 / 6, который уже был одобрен FDA для лечения распространенного рака груди, в качестве потенциального кандидата.
Когда исследователи лечили клетки устойчивых к вемурафенибу, BRAFV600E-положительных пациентов с ПТК комбинацией вемурафениба и палбоциклиба, они обнаружили, что лекарства действуют синергетически, вызывая более сильную гибель клеток, чем при использовании любого из этих препаратов по отдельности.
Интересно, что в ходе исследования исследователи также определили, что клетки обладают еще одной вредоносной генетической аберрацией, которая, по их мнению, может быть новым вторичным механизмом устойчивости к лечению в клетках, которые уже устойчивы к вемурафенибу. Кроме того, они подтвердили, что комбинированная терапия вемурафенибом и палбоциклибом дает очень эффективную стратегию нацеливания на клетки PTC с первичной или вторичной резистентностью.
"Наши результаты подтверждают концепцию того, что эта комбинированная терапия может быть протестирована в клинических испытаниях на пациентах с метастатическим раком щитовидной железы," сказал Нучера.