Рассматривая события на молекулярном уровне в более широком масштабе, исследователи теперь имеют более четкую, хотя и более сложную картину того, как один класс иммунных клеток выходит из строя при загрузке холестерина. Результаты, опубликованные в выпуске журнала Cell Metabolism от 3 февраля, показывают, что когда дело доходит до развития атеросклероза и сердечных заболеваний, речь идет не об одном плохом действии, а о сети, которая пошла наперекосяк.
По словам Хайнеке, новые открытия также подчеркивают довольно примечательную вещь: "Несмотря на 30 лет исследований, мы до сих пор не знаем, как холестерин вызывает сердечные заболевания." Но с новыми открытиями ученые становятся все ближе.
Более ранние исследования показали, что болезни сердца – это больше, чем просто высокий уровень ЛПНП ("плохой") холестерин. Клетки, известные как макрофаги, также играют важную роль. Макрофаги являются частью врожденной иммунной системы, которая обычно поглощает патогены и удаляет мертвые клетки. Но они также поглощают и разрушают производные холестерина. Когда они перегружены этими липопротеинами, под микроскопом они приобретают пенистый вид, превращаясь в то, что ученые метко называют пенистыми клетками. Эти пенистые клетки имеют решающее значение в развитии атеросклероза.
Хайнеке объяснил, что люди обычно думали об этой проблеме с точки зрения линейных путей. По сути, макрофаги в конечном итоге содержат слишком много холестерина, а его недостаточно. Макрофаги переполняются и застревают в стенке артерии, и в результате каким-то образом образуются бляшки.
Но новые результаты показывают, что на самом деле речь не идет о простых путях входа и выхода; скорее, это интегрированная сеть белков макрофагов, участвующих. Когда эта сеть нарушается, как это происходит, когда поступает слишком много холестерина, формируется атеросклероз. "Это определенно другой способ думать о том, что происходит," Хайнеке говорит.
Группа Хайнеке применила сложные технологии и статистические инструменты, чтобы получить глобальное представление о том, что происходит с белками макрофагов, когда они превращаются в пенистые клетки. Их анализ выявил то, что они называют сетью, реагирующей на стерин макрофагов (MSRN), включая белки, которые, как уже известно, работают вместе. Большинство из них также находятся в одном месте, внутри микровезикул вне клеток макрофагов.
Исследователи также обнаружили, что препараты, используемые для снижения холестерина и воспаления, в том числе статины и розиглитазон, восстанавливают сеть макрофагов почти до нормального состояния даже у мышей, у которых нет рецепторов ЛПНП, которые считаются обычными мишенями для лекарств. С другой стороны, у мышей, у которых отсутствуют отдельные белки в сети, включая APOE и так называемые белки комплемента иммунной системы, макрофаги выглядят как пенистые клетки, даже если они не загружены холестерином.
Результаты показывают, что все, что нарушает работу сети макрофагов, может способствовать развитию сердечных заболеваний, сказал Хайнеке. Они также меняют то, как исследователи должны думать о лечении сердечных заболеваний. Ключ может заключаться в том, как лучше всего восстановить функцию интегрированной сети, а не снижать уровень холестерина или повышать или понижать отдельные белки.
"Мы предполагаем, что атерогенное действие нагруженных холестерином макрофагов является возникающим свойством, которое возникает, когда нарушается нормальный баланс белков MSRN в микровезикулах," исследователи заключают. "Мы также предполагаем, что определенные диетические факторы или генетические вариации могут нарушить эту сеть, тем самым способствуя сосудистым заболеваниям. Объединив данные о мышах и людях, мы надеемся лучше понять роль MSRN в формировании пенистых клеток с долгосрочной целью определения терапевтических вмешательств для нацеливания на сети, а не на отдельные белки."