Во время инсульта или эпилептического припадка нейроны в пораженных частях мозга активируются с аномально высокой скоростью. Одним из побочных продуктов этого состояния является то, что pH мозга заметно падает, что делает местную среду неприемлемо кислой.
Используя мощный метод микроскопии, называемый крио-ЭМ, биологи из лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) обнаружили, как один ключевой элемент физиологии мозга, стыковочный порт для возбуждающих нейромедиаторов, называемый рецептором NMDA, может функционировать в этой враждебной среде.
Команда под руководством профессора CSHL Хиро Фурукавы опубликовала изображения с высоким разрешением варианта рецептора NMDA, который адаптирован для работы при низких значениях pH. "Мы знаем как минимум 20 лет, что разные типы рецепторов NMDA работают отчетливо, особенно в закисленной среде, создаваемой судорогами и инсультом," говорит Фурукава. "До сих пор мы не понимали лежащий в основе молекулярный механизм."
Рецепторы NMDA располагаются на мембране возбуждающих нейронов, где они образуют поры и управляют электрическими сигналами посредством "ворота" поток электрически заряженных атомов или ионов внутрь и наружу. Рецепторы NMDA активны, когда мозг учится и формирует новые воспоминания. Считается, что сбои в работе рецептора вызывают целый ряд заболеваний, включая нейродегенеративные заболевания, боль, депрессию и шизофрению.
Команда Фурукавы показывает, как рецепторы NMDA могут незначительно отличаться по своему белковому составу благодаря клеточному механизму, называемому альтернативным сплайсингом – процессу, который позволяет одному гену генерировать различные варианты одного белка. Один "вариант сращивания" рецептора, который присутствует в головном мозге, оказывается менее чувствительным, чем другие варианты, к кислой среде.
Рецептор NMDA – это то, что ученые называют тетрамером – представьте его как трубку, состоящую из четырех белков, которая соединяет внутреннюю часть нейрона с внешней средой. Четыре белка переплетены таким образом, что оставляют открытое пространство, проходящее через их центр – ионный канал.
Четыре белка рецептора входят в два набора по два – "подразделения" называется GluN1 и GluN2. Команда Фурукавы визуализировала вариант рецептора, в котором часть субъединицы GluN1 слегка изменена. Это изменение изменяет архитектуру рецептора, втягивая субъединицы GluN1 и GluN2 в более тесные объятия. Это, в свою очередь, изменяет интерфейс с частью более крупной структуры, где расположен датчик pH.
В результате рецептор в целом становится менее чувствительным к изменениям pH. "Мы узнали от природы, как этот рецептор может оставаться нетронутым и функционировать, когда окружающая среда становится враждебной," говорит Фурукава. "Подобные исследования дают основание для усилий по созданию терапевтических средств, устраняющих нарушения в работе этого важного рецептора."