Рак вызывается накоплением генетических изменений в клетке, которые преодолевают обычные системы сдержек и противовесов, ведущих к неконтролируемому росту. Сложная взаимодействующая сеть белков контролирует все процессы клетки, от метаболизма до роста и деления. Белки передают сигналы по сети, интегрируя регуляторные механизмы, чтобы обеспечить ее бесперебойную работу. Но иногда факторы окружающей среды вызывают мутации, которые изменяют работу некоторых из этих белков, перестраивая сеть в раковую клетку.
Чтобы понять рак и заблокировать его развитие, ученые определили, какие белки изменяются при различных формах рака, и нацелили на них лекарства, которые блокируют их активность, чтобы остановить прогрессирование рака.
Хотя это эффективно против некоторых видов рака, для других, таких как «солидный» рак кишечника и легких, химиотерапия имеет лишь умеренный успех. Срочно необходимы новые мишени для новых химиотерапевтических препаратов, и новый подход к поиску лучших мишеней в сложных белковых сетях, которые контролируют наши клетки, может указать путь.
Новый подход к поиску мишеней для лекарств основан на изучении всей сети взаимодействующих белков, а не только на тех, которые мутированы, чтобы вызвать рак.
"Мы все чаще рассматриваем рак как «системную» болезнь," сказал ведущий исследователь доктор Тамаш Корчмарош из Института Эрлхэма и Института пищевых исследований. "Это требует системного подхода и методов сетевого анализа, чтобы действительно понять, как нормальные клетки превращаются в раковые на молекулярном уровне."
Работая с коллегами из Венгрии и Кембриджского университета, команда под руководством д-ра Корчмароша использовала базы данных генов, которые, как известно, участвуют в развитии рака или которые показывают основные различия между здоровыми и больными тканями, а также другие ресурсы, подробно описывающие взаимодействия белков в клетке, чтобы создавать вычислительные модели белковых сетей в различных типах раковых клеток.
Из этого было ясно, что белки, связанные с раком, как правило, очень хорошо связаны в центре этих сетей, как паук в середине его сети. Это неудивительно, поскольку только белки, которые занимают эти ключевые глобальные позиции в сети, обладают способностью перепрограммировать ее и вызывать различные изменения, которые характеризуют переход от здоровой клетки к раковой.
Другие видели, как белки, связанные с раком, занимают эти центральные позиции в сетях. Доктор Корчмарош и его команда интересовались соседями этих белков. Могут ли белки, которые соседствуют с белками, связанными с раком, в центре клеточных сигнальных сетей, непосредственно не участвующих в канцерогенезе, сами быть полезными мишенями для лекарств??
"Когда мы посмотрели на сеть белков, участвующих в раке толстой кишки, мы увидели, что белки, связанные с раком, не взаимодействуют друг с другом напрямую, а вместо этого через своих первых соседей в сети. Первые соседи действуют как «клей», объединяющий раковые сети," сказал доктор Модос, первый автор статьи, из Кембриджского университета. "Более того, белки, связанные с раком, использовали первых соседей для взаимодействия с путями, контролирующими важные процессы канцерогенеза, такие как ангиогенез, аутофагия и восстановление ДНК. Эти соседи значительно усиливали эффект перенастройки белков, связанных с раком."
Важность этих соседних белков была также замечена в других сетях, созданных для рака груди, гепатоцеллюлярной карциномы и немелкоклеточного рака легких, других «солидных» видов рака, где необходимы новые лекарства для борьбы с высокими показателями смертности. Исследование публикуется Nature и Институтом системной биологии в журнале Systems Biology and Applications.
"Наши результаты показывают, что новые лекарства, нацеленные на эти первые соседние белки, могут нарушить специфические для рака сети, что делает их чрезвычайно полезными для новых химиотерапевтических методов," сказал д-р Корчмарош. "Примечательно, что наш обзор лекарств, нацеленных на эти белки, показывает, что на рынке уже имеется более 200 лекарств, которые действуют против первых идентифицированных нами белков-соседей, но которые не использовались для лечения рака."
Поскольку некоторые из этих соседних белков являются такими же центральными и глобальными, как сами белки, связанные с раком, и связаны со многими другими процессами в клетке, существует большая вероятность того, что лекарства, нацеленные на них, могут иметь сильные побочные эффекты. Это может быть преодолено путем нацеливания на белки, которые оказывают специфическое, направленное влияние на первые соседние белки, идентифицированные путем анализа сетей взаимодействия.
"Мы надеемся, что, используя эти вычислительные подходы к пониманию систем раковых клеток, мы расширили поле для поиска новых отчаянно необходимых лекарств от рака," сказал доктор Модос.