PD-1 – это белок в наших Т-клетках, который обычно не дает этим иммунным клеткам выходить из-под контроля. Все большее количество противораковых препаратов предназначены для ингибирования PD-1, позволяя Т-клеткам пациентов атаковать и убивать раковые клетки. Блокаторы PD-1, такие как пембролизумаб (Кейтруда), были полезны при лечении нескольких видов рака, включая меланому, немелкоклеточный рак легких, рак почек, рак мочевого пузыря, а также рак головы и шеи.
Но лекарства не работают одинаково хорошо у всех людей, поскольку не у всех опухоль одинаково реагирует на блокаду PD-1.
"Проблема иммунотерапии в том, что очень сложно отследить ответ и посмотреть, есть ли эффективный ответ," говорит Мохаммад Рашидиан, доктор философии.D., который проводил исследование в рамках программы клеточной и молекулярной медицины в Бостонской детской больнице. (Теперь у него есть собственная лаборатория в отделении визуализации онкологического института Дана-Фарбер.)
Отчасти это связано с тем, что при метастатическом раке может быть много поражений в разных частях тела, а опухолевые клетки могут иметь разные формы. Однако с помощью ПЭТ-визуализации можно увидеть, реагирует ли конкретное опухолевое поражение на лечение, поскольку оно обеспечивает сканирование всего тела.
Улавливание ответа Т-киллеров на блокаду PD-1
В модели колоректального рака у мышей Рашидиан и его коллеги использовали очень маленькие фрагменты антител, известные как нанотела, которые сосредоточены на CD8 + Т-клетках (также известных как Т-клетки-киллеры), основных иммунных клетках, которые активируются при ингибировании PD-1. Нанотела несут радиоактивные метки, которые видны на ПЭТ-изображениях.
Как описано в отчете в PNAS, опубликованном в Интернете на прошлой неделе, это позволило команде наблюдать за реакцией CD8 + Т-клеток на лечение с течением времени. С помощью ПЭТ они визуализировали около 100 мышей с раком толстой кишки.
"В обязательном порядке мы могли видеть, что если животные отвечали, клетки CD8 + увеличивались, перемещались с периферии в больших количествах и проникали в ядро опухоли," говорит Рашидиан. "Вы могли видеть, как опухоли уменьшаются."
Рашидиан считает, что результаты могут быть полезны онкологам для оценки текущего ответа на иммунотерапию. ПЭТ-визуализация уже доступна клинически, и нанотела также используются у пациентов; препарат на основе нанотел недавно был одобрен FDA.
Сравнение иммунных профилей респондеров PD-1 и не отвечающих
Во второй части исследования команда исследовала, как ингибиторы PD-1 влияют на опухоль в целом "микросреда," который включает иммунные клетки, заряженные поглощением мертвых и умирающих опухолевых клеток. Они выполнили секвенирование одноклеточной РНК – клетка за клеткой, чтобы увидеть, какие гены включены, а какие нет.
"Мы хотели увидеть в опухоли, которая реагирует на ингибиторы PD-1, как меняется иммунный ландшафт," говорит Рашидиан.
У мышей, которые ответили на блокаторы PD-1, среда вокруг опухоли стала более враждебной. Например, макрофаги, тип иммунных клеток, превратились в более "противоопухолевый" состояние, секретируя больше сигналов, которые помогли активировать клетки CD8.
Верблюды идут впереди
Хидде Плоег, Ph.D., Старший научный сотрудник исследования недавно использовал аналогичные нанотела, полученные из класса антител, уникальных для верблюдов и их близких родственников, лам и альпак, для усиления иммунотерапии CAR Т-клетками при солидных опухолях.
В этом исследовании изучались CAR-Т-клетки с нанотелами, нацеленными на специфические белки в среде опухоли. Сконструированные Т-клетки убивали опухолевые клетки, значительно замедляли рост опухоли и продлевали жизнь мышей с меланомой и раком толстой кишки.