Таким образом MLL был главным центром разработки лекарственного средства, нацеленной на остановку раковых образований, вызванных этими перемещениями. Однако несмотря на их обещание, эти наркотики изо всех сил пытались показать клиническую выгоду. Университет Колорадской работы Онкологического центра, опубликованной сегодня в журнале Cancer Cell, бросает вызов существующему пониманию потенциальных терапевтических целей при лейкемии MLL-перемещения. Определенно, исследование показывает, что в семье MLL-связанных белков, MLL2 и не MLL – самая соответствующая цель наркотиков, бросающих вызов болезни.
Другими словами, разработчики препарата, стремящиеся к MLL, возможно, отсутствовали немного одной стороне реальной цели.Открытие происходит от того, что в этих случаях лейкемии, связанной с MLL, только одна из двух копий гена изменена, означая, что перемещения MLL существуют вместе с незатронутой копией. Предыдущая работа показала, что эти незатронутые копии MLL – что исследователи называют формой wildtype гена – работали с перемещениями MLL, чтобы вызвать рак.
Это открытие сформировало основание для разработки лекарственного средства, направленной на wildtype MLL.Первый автор текущей статьи, Юфеи Чен, доктор философии, описывает ее раннюю работу в этом пейзаже: «Когда я начал свою работу, уже было много исследований, показывающих, что MLL очень важен, чтобы поддержать этот тип лейкемии. Я хотел видеть, мог ли бы я повторить эти результаты у мыши нокаута, удалив MLL. Но я не мог видеть различие между контролем и нокаутом».
В основном существование wildtype MLL, казалось, не имело никакого значения к развитию лейкемии у этих мышей. Лекарственные химики пытались заставить этот остающийся неизменный и предположительно опасный MLL замолчать, но почему будет стоить разработать лекарство против цели, удаление которой не имеет никакого эффекта на болезнь?Конечно, Чен первоначально скептически относился к ее результатам. Конечно, экспонаты ее казни (иначе «ошибки») объяснили ее неспособность копировать результаты этих широко уважаемых предыдущих исследований.
Работая в лаборатории Патриции Эрнст, доктора философии, следователя Онкологического центра МЕДИ и профессора Педиатрии и Фармакологии в Медицинской школе МЕДИ, Чене, «повторил эксперимент, как, миллион раз», говорит она. Каждый раз она получила отрицательные результаты: глушение wildtype MLL не имело никакого эффекта на развитие лейкемии.
Также сотрудничеством на проекте был помощник лаборатории Джесмин Ли, студент в Денвере UC.Если это не была экспериментальная процедура, возможно это была определенная модель мыши?
Чтобы исключить эту возможность, Чен получил другую модель нокаута MLL от немецкого сотрудника А. Фрэнсиса Стюарта, доктора философии, преподавателя Геномики и директора Центра Биотехнологии (BIOTEC) в Technische Universitat Дрезден.«Международное сотрудничество сделало эту работу возможной», говорит Эрнст. «Никто действительно не проходит проблему подтвердить их результаты во второй модели мыши, но Yufei сделал это только, чтобы быть на 110 процентов уверенным».Генный нокаут в этой немецкой модели означал общую сумму убытков белка MLL. И все же Чен получил тот же самый результат: не было никакого различия в развитии лейкемии между мышами, сохраняющими MLL и новую модель, которая испытала недостаток в нем.
«Мы начали с чего-то, что считали установленным фактом, а именно, что wildtype MLL способствовал лейкемии перемещения MLL. Тогда мы опрокинули его», говорит Эрнст. «Однако, Все эти отрицательные данные было трудно объяснить и интересно, было ли больше к истории».Чену и Эрнсту, было что-то продолжающееся в этом соединении перемещений MLL с MLL wildtype гены. Возможно, был другой вовлеченный партнер?
«MLL2 – самый тесно связанный белок к MLL. Некоторые исследования предлагают, чтобы большую часть времени, у MLL и MLL2 были отличные функции. Но интересно, могли ли бы эти связанные гены так или иначе покрывать друг для друга», говорит Эрнст.
Группа собиралась нуждаться в большем количестве моделей мыши. В дополнение к их нокауту MLL, «Мы получили нокаут MLL2 и двойные нокауты», говорит Чен. В Функциональной Геномике Общий Ресурс в Онкологическом центре МЕДИ Чен работал с менеджером Молишери Джоши, доктором философии, чтобы воссоздать эти нокауты в клетках человека также.Снова, когда они вывели из строя MLL, не было никакого изменения в ходе лейкемии.
Но когда они вывели из строя MLL2, он привел приблизительно к на 40 процентов меньшему количеству лейкемии. И когда они вывели из строя и MLL и MLL2, они занялись 90-процентным сокращением лейкемии.
Нахождение, что MLL2 может быть целью при лейкемии MLL-перемещения, было важным результатом. Но вопрос участия MLL, что группа думала, что это поместило в отдых (а именно, открытие, что не было никакого участия) теперь приобрел важный нюанс: «Как может вещь, которая ничего не делает самостоятельно – а именно, у нокаута MLL – есть такое сильное воздействие, когда объединено с этой другой вещью, а именно, нокаут MLL2?» Чен спрашивает.«Это – классический синергизм», говорит Эрнст. «Как в автомобиле: если Вы связываетесь с тормозами немного, возможно ничего не происходит.
Но если Вы связываетесь с тормозами немного и также беспорядком с акселератором так, чтобы это придерживалось, теперь у Вас есть проблема».Чен взял лейкозные клетки нокаута MLL2 к Средству Ядра Геномики и Микромножества Онкологического центра МЕДИ, чтобы видеть, могла ли бы она выяснить, почему ген сотрудничал с перемещениями MLL (и с wildtype MLL), чтобы вызвать лейкемию. В основном упорядочивающая РНК могла сказать ей, как MLL2 был связан с другими генами – что это поднимало или вниз, и какие общие пути сделали влияние MLL2? Оказалось, что 177 генов были разрегулированы одним только MLL2 и что 444 гена были разрегулированы, когда и MLL и MLL2 были удалены.
Когда рассматривается вместе, оказалось, что у групп этих генов было очень значительное значение в контексте лейкемии, включая членов трех путей лейкемии, которые уже считают значительными целями препарата в AML.«Это все очень важные пути лейкемии», говорит Эрнст. «Если бы у Вас был препарат для MLL2, Вы могли бы поразить эти действительно большие цели».Кроме того, в то время как MLL важен для функции здоровых стволовых клеток костного мозга, у MLL2, кажется, есть мало функции в теле взрослого человека.
Это означает, что планирование MLL2 может идти с меньшим количеством побочных эффектов.Конечно, продолжающаяся работа группы излагает доводы для развития точно этого вида препарата. Чен работает с клетками от человеческих образцов больного раком, обеспеченных следователем Онкологического центра МЕДИ Дэниелом Поллиеей, Мэриленд и Детским Колорадским следователем Келли Мэлони, Мэриленд, чтобы показать, что эффект запрещения MLL2 не характерен для биологии мыши. И Эрнст работает, чтобы показать, как широко соответствующий MLL2 как цель препарата может быть при других раковых образованиях крови.
По словам Эрнста, это исследование иллюстрирует результаты, которые могут прибыть из использования полных технологических ресурсов крупнейшего академического и медицинского кампуса, соединенного с сотрудничеством между следователями через спектр основных к клиническому исследованию.«Это – яркий пример исследователей, сотрудничающих», говорит Эрнст. «У этой фундаментальной науки есть реальный потенциал, чтобы затронуть развитие будущих наркотиков, которые могли улучшить жизни пациентов с этими условиями».