Исследователи из Медицинского центра Лангоне при Нью-Йоркском университете и его онкологического центра Перлмуттера обнаружили критический путь, с помощью которого раковые клетки поджелудочной железы отключают иммунную систему, которая атакует их. Результаты опубликованы в статье, опубликованной в журнале Nature Medicine 10 апреля.
Исследование, проведенное на мышах и включающее анализ рака у человека, обнаружило очень высокие уровни двух белков – дектина-1 и галектина-9 – в опухолях поджелудочной железы. Их взаимодействие не позволяло иммунным клеткам первого ответа, называемым макрофагами, запускать реакции, убивающие раковые клетки. Связанный анализ данных пациентов с людьми связывает повышенные уровни галектина-9 со снижением выживаемости при аденокарциноме протока поджелудочной железы (PDA), хотя необходимы более крупные подтверждающие исследования, говорят авторы.
Исследователи Перлмуттера использовали мышиную модель КПК, заболевания, которое обычно приводит к летальному исходу у пациентов в течение пяти лет после постановки диагноза. Они сравнили мышей с раком поджелудочной железы, которые вырабатывали дектин-1, с группой, созданной так, чтобы не производить белок, и определили, что мыши без дектина-1 живут дольше. Исследовательская группа также обнаружила, что лечение мышей антителом, блокирующим взаимодействие галектин-9 / дектин-1, резко снижает размер опухоли и увеличивает выживаемость.
"Клетки рака поджелудочной железы смертельны, потому что они программируют близлежащие иммунные клетки, чтобы опухоли выживали и росли," говорит автор исследования Джордж Миллер, доктор медицинских наук, руководитель программы иммунологии рака в Перлмуттере и заместитель председателя отделения хирургии отделения хирургии Нью-Йоркского университета в Лангоне.
"Наше исследование показывает ранее неизвестный механизм, который мы могли бы заблокировать, чтобы снова сделать опухоли «видимыми» для атакующих иммунных клеток, возможно, в сочетании с другими иммунотерапевтическими методами," говорит Миллер, также доцент кафедры клеточной биологии.
Неправильный путь
Иммунная система организма, которая распознает и уничтожает вторгшиеся микробы, также распознает опухоли как ненормальные. Но раковые клетки излучают сигналы, которые помогают им избежать иммунного ответа, говорят авторы. Новое исследование NYU Langone вращается вокруг способности иммунных клеток к "решить" какие типы клеток выбрать в зависимости от типа встреченного захватчика, включая макрофаги, которые первыми прибывают в места заражения.
Авторы утверждают, что макрофаги класса M1 эффективно убивают раковые клетки. Однако, если вместо этого макрофаги созревают до класса M2, они подавляют противоопухолевые ответы. Клетки рака поджелудочной железы, как известно, излучают сигналы, которые изменяют происхождение прорывающихся макрофагов от M1 к иммуносупрессивному M2. Этот эффект был связан в прошлых исследованиях с более короткой выживаемостью у онкологических больных, но как это происходит, не совсем понятно.
Макрофаги M1 и M2 имеют на своей поверхности белковые рецепторы, которые позволяют им получать сигналы из окружающей среды. Новое исследование показало, что клетки рака поджелудочной железы не только посылают сигналы, которые заставляют макрофаги вырабатывать ненормальное количество поверхностных рецепторов дектина-1, но также заставляют сами опухолевые клетки экспрессировать высокие уровни галектина-9.
Исследователи утверждают, что галектин-9 включает дектин-1, переводя макрофаги в путь M2 и не давая им бороться с раком. Когда мышам с опухолями поджелудочной железы вводили антитело, которое предотвращает стыковку галектина-9 с дектином-1, у них развивались макрофаги M1, которые посылали сигналы, которые резко увеличивали количество Т-клеток, способных атаковать раковые клетки.
Размер опухоли у мышей, которым вводили антитело, неуклонно уменьшался с течением времени, в то время как их выживаемость увеличивалась. В то время как только 25 процентов необработанных мышей были живы через 55 дней, 90 процентов мышей, получавших антитело к галектину-9, выжили.
Ингибиторы контрольных точек – это новый класс иммунотерапевтических средств, одобренных для лечения нескольких видов рака. Однако в клинических испытаниях против рака поджелудочной железы они оказались неэффективными. Когда авторы исследования лечили мышей комбинацией антител против галектина-9 и "контрольно-пропускной пункт" белка, рецептора запрограммированной смерти 1 или PD1, они обнаружили, что опухоли были меньше половины размера опухолей, обработанных одним антителом.
Эта работа основана на предыдущих исследованиях лаборатории Миллера по изучению ранее неизвестных механизмов подавления иммунитета при раке поджелудочной железы с целью разработки новых иммунотерапевтических методов.
"Наши результаты имеют потенциально широкое значение, потому что макрофаги с дектином-1 на своей поверхности и клетки, экспрессирующие галектин-9, проникают во многие типы рака," говорит Доннеле Дейли, доктор медицины, научный сотрудник лаборатории Миллера и первый автор текущего исследования вместе с Вишну Мани, доктором медицины. Мани добавил, что "это может изменить правила игры в лечении пациентов с раком поджелудочной железы."