Ключ к эффективному лечению рака – найти слабые места раковых клеток, которых нет в нераковых клетках. Исследователи из Токийского столичного института медицинских наук обнаружили, что раковые и незлокачественные клетки зависят от различных факторов для выживания, когда их репликация ДНК заблокирована. Лекарства, которые ингибируют фактор выживания, необходимый для раковых клеток, выборочно делают раковые клетки более уязвимыми для ингибирования репликации.
Репликация ДНК, копирующая 3 миллиарда пар оснований генома человека, занимает от шести до восьми часов. За это время клетки могут столкнуться с множеством проблем, которые мешают процессу копирования. ДНК состоит из длинных цепочек нуклеотидных оснований и препятствий, таких как взаимодействующие с ДНК соединения, поврежденные основания, перекрестно сшитые цепи ДНК, уменьшение количества предшественников нуклеотидов, блокирование ДНК-связывающими белками, необычные вторичные структуры матричных ДНК и столкновение с транскрипцией. способствовать блокированию репликации. Для растущих клеток важно преодолеть эти проблемы, чтобы гарантировать точное копирование всего генома. Если клетки не могут справиться с этими кризисами, геном, вероятно, претерпит изменения, которые могут вызвать развитие раковых клеток.
Клетки разработали сложные механизмы защиты от повреждений из-за неправильной репликации ДНК. Когда механизм репликации ДНК сталкивается с препятствием, препятствующим репликации, он активирует механизм безопасности, известный как контрольная точка репликации. Контрольная точка репликации останавливает репликацию ДНК и активирует пути восстановления. Важнейший белок в этом процессе называется класпином. Когда репликация блокируется, фосфат ковалентно присоединяется к Класпину в процессе, известном как фосфорилирование. Фосфорилирование класпина – важный первый шаг в активации контрольной точки репликации.
Недавно Чи-Чун Ян и его коллеги из Токийского столичного института медицинских наук определили, как фосфорилируется Класпин. Их результаты были опубликованы в декабрьском выпуске eLife за 2019 год. Используя генетически модифицированные животные и клетки, а также биохимические анализы с очищенными белками, они обнаружили, что, когда репликация ДНК блокируется в раковых клетках, белок Cdc7 преимущественно фосфорилирует Claspin, чтобы активировать контрольную точку репликации. Напротив, в нераковых клетках другой белок, CK1γ1, фосфорилирует Claspin, когда репликация ДНК блокируется. Причина этого различия заключается в том, что раковые клетки содержат большое количество Cdc7, в то время как незлокачественные клетки имеют низкие количества Cdc7 и относительно высокие количества CK1γ1. Результаты показывают пример дифференцированных клеточных стратегий для борьбы с кризисом между раковыми и нераковыми клетками.
Раковые клетки, как правило, более чувствительны к блокированию репликации, чем нераковые клетки, поскольку при раке часто нарушаются механизмы клеточной защиты. Понимание того, как клетки реагируют на клеточные кризисы, такие как блокировка репликации ДНК, имеет решающее значение для разработки новых стратегий лечения рака. Хисао Масаи, Ph.D., старший автор статьи eLife, говорит, "Мы можем воспользоваться преимуществами различных механизмов, используемых раковыми и нераковыми клетками, чтобы разработать способ целенаправленного воздействия на раковые клетки. Наши результаты предполагают, что ингибирование Cdc7 будет эффективно инактивировать защитную систему против блока репликации избирательно в раковых клетках, что приведет к их удалению путем гибели клеток. Действительно, мы и другие разработали низкомолекулярные соединения, которые специфически ингибируют Cdc7 в качестве кандидатов противораковых агентов."