Было показано, что ингибирование белка BRD4, важного для выживания клеток острого миелоидного лейкоза (AML), является эффективной терапевтической стратегией. Однако механизм, объясняющий, как работает белок, остался загадкой. Теперь ученые из лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) обнаружили более крупный путь развития рака, в который входит белок.
Открытие указывает на дополнительные молекулярные мишени для разработки лекарств для лечения ОМЛ, а также других видов рака. Результаты появятся онлайн сегодня в Molecular Cell.
В 2011 году доцент CSHL Кристофер Вакок и его коллеги определили потенциальные мишени для лекарств от ОМЛ – относительно редкого рака клеток крови – с помощью технологии, называемой РНК-интерференцией, в которой молекулы РНК мобилизуются для подавления экспрессии генов. "Мы систематически охотились за вещами, которые необходимы лейкозным клеткам для роста и процветания," говорит Вакоч.
Из этого подхода появился BRD4 – белок, который влияет на эпигенетические метки, химические группы, которые прикрепляются к ДНК в определенных местах, влияя на то, какие гены включены, а какие выключены. Было обнаружено, что лейкозные клетки чрезвычайно чувствительны к нарушению белка BRD4. По чистой случайности, препараты для ингибирования BRD4 были разработаны для других целей. Вакок и его коллеги протестировали эти препараты и обнаружили, что один, в частности, под названием JQ1, хорошо работает против мышиной модели наиболее агрессивной формы ОМЛ. "Эта болезнь была практически неизлечимой, пока мы не наткнулись на BRD4 и лекарство, которое на нее нацелено," говорит Вакоч.
За последние несколько лет несколько групп сообщили о сходных терапевтических результатах у мышей, использующих JQ1 и близкородственные препараты. "Было очень приятно видеть, что другие группы независимо подтвердили наши выводы," говорит Вакоч.
Из-за неопровержимых доказательств их эффективности на мышах, ингибиторы BRD4 начали клинические испытания, начиная с 2013 г. В настоящее время проводится 12 активных клинических испытаний, нацеленных на BRD4 при лейкемии и других видах рака, в том числе одно, спонсируемое компанией, которой Vakoc предоставила лицензию на JQ1. В прошлом году результаты клинических испытаний, представленные на конференции, показали, что пероральный ингибитор BRD4, подобный JQ1, привел к полной ремиссии у некоторых пациентов.
"После того, как мы опубликовали первую статью в 2011 году, основная цель нашей лаборатории состояла в том, чтобы понять, почему эти препараты работают," говорит Вакоч. "Знание механизма действия лекарственного средства необходимо для его улучшения, потому что, вероятно, будет много поколений ингибиторов BRD4."
В текущем исследовании исследователи обнаружили, что BRD4 очень тесно работает с ансамблем белков, называемых факторами транскрипции, которые также связываются с ДНК и очень избирательно контролируют активность определенных генов. Факторы транскрипции, которые BRD4 связывает с контролем кроветворения и по существу придают клеткам крови их идентичность. При лейкемии, которую Вакок называет расстройством ошибочной идентификации крови, клетки крови претерпевают генетические изменения, которые препятствуют превращению стволовых клеток в лейкоциты. "Они пытаются быть бессмертными, навсегда оставаясь стволовыми клетками," говорит Вакоч.
Результатом является лейкемия: скопление незрелых клеток без полезной функции, которые вытесняют жизнеспособные клетки крови в костном мозге, тем самым снижая способность бороться с инфекцией и образовывать тромбы в ответ на травму. Анемия в конечном итоге развивается из-за того, что кровь не может в достаточной степени снабжать организм кислородом.
Теперь команда обнаружила, что препарат JQ1 может заставить лейкозные клетки терять свои лейкозные характеристики и созревать или дифференцироваться в нормальные белые кровяные тельца.
Команда также определила промежуточную молекулу под названием p300 между BRD4 и факторами транскрипции, связанными с лейкемией. Активные области исследований в лаборатории Вакока включают изучение других участников этого пути, особенно молекул, которые контролирует BRD4, и изучение факторов транскрипции. "Эта новая работа приводит нас к осознанию того, что факторы транскрипции являются хозяевами биологической вселенной," Вакоч говорит. "Очевидно, что они являются движущей силой фенотипа рака."
В соответствующем исследовании лаборатории Vakoc, опубликованном 25 апреля в eLife, команда определила способ нацеливания на белок TRIM33 как средство модуляции действия фактора транскрипции, называемого PU.1 в B-клеточном лимфобластном лейкозе, раке клеток крови, вырабатывающих антитела. Хотя существуют параллели между активностью BRD4 и TRIM33, основное различие заключается в специфичности белков. TRIM33 связан с одним фактором транскрипции в одном сайте связывания гена. Напротив, BRD4 связан со многими факторами транскрипции во многих сайтах связывания по всему гену.
"Наша работа поднимает действительно провокационный вопрос," говорит Вакоч. "Что, если мы нацелены на факторы транскрипции напрямую? Были бы наши методы лечения более эффективными, если бы мы обратились к источнику?"
Он полагает, что прямое воздействие на факторы транскрипции может быть гораздо более эффективным, чем химиотерапия. Химиотерапия делает больными все растущие клетки – раковые клетки, а также клетки кишечника, кожи и крови. "Нет никакой специфики относительно того, какие ткани поражены," говорит Вакоч. "С другой стороны, нацеливание на фактор транскрипции действительно будет сосредоточено на одном типе ткани."