ARPKD – редкое заболевание, поражающее каждого 20000-го человека, но его жертвы – новорожденные, многие из которых не видят их первый день рождения. Что касается тех, кто действительно выживает, они часто страдают от унылого перечня болезней включая гипертонию, формирование кисты и царапающую ткань. Лечение обычно предназначается для симптомов болезни, потому что основные молекулярные причины плохо поняты.ARPKD вызван мутацией в гене PKHD1.
Определить ключевые молекулы кандидата, которые способствуют болезни, июнь-Ya Адъюнкт-профессора Осакского университета, Kaimori и его коллеги сравнили клетки от мутанта Pkhd1 и нормальных мышей, найдя, что различные уровни экспрессии гена Pkhd1 коррелировали с формой клетки и формированием кисты.«PKDH1 кодирует для fibrocystin/polyductin комплекса (FPC).
Измененная морфология клетки зависела на уровне RhoA», объясняет Каймори.RhoA – белок, который регулирует морфологию клетки. Исследователи поэтому искали молекулярные механизмы, через которые RhoA и FPC взаимодействуют, обращая их внимание на ubiquitin ligases, которые регулируют RhoA. Они нашли, что у нормальных мышей, трех членов семьи E3 ubiquitin ligases colocalized с FPC, но у мышей мутанта, эти три были неправильно распределены в клетках.
Добавление к важности этого наблюдения состоит в том, что у трех ligases, как известно, есть роли в регулировании трех главных признаков ARPKD.«Мы нашли, что сокращение деятельности FPC изменило локализацию трех различных семей E3 ligases, которые способствуют происхождению кисты, печени и почечному фиброзу и гипертонии», говорит Каймори.Однако Каймори сомневается, что только эти три ligases затронуты мутацией.
«Наши результаты предполагают, что разрушение Pkhd1 и FPC, вероятно, изменит деятельность другого E3 ligases», говорит он.Разъяснение этих других ligases обеспечит больше детали о широком спектре болезней, которые причиняют пациентов ARKPD и обеспечивают многообещающие цели будущих лекарств.