«Мы в конечном счете пытаемся создать препарат, который может защитить эти критические клетки фильтрации в почке», сказала ведущий автор Анна Грека, член института в Широком, объединенном враче в Бригаме и Женской Больнице и доценте в Медицинской школе Гарварда. «Мы принялись за решение проблемы от биологии генетического заболевания, и мы думаем, что на самом деле нашли то, что могло бы быть общим путем для почечной недостаточности – и потенциальный способ рассматривать его».Варианты лечения для болезни почек немногочисленны, и прошлые 40 лет не видели фактически прогресса новой разработки лекарственного средства. Пациенты, которые получают пересадку часто, испытывают осложнения, и большинство пациентов в конечном счете умирает на диализе.
Знаменитый, стоимость ухода о диализе в Соединенных Штатах составляет 50 миллиардов долларов в год, который затмевает весь бюджет NIH.Чтобы обратиться к этому, Greka и ее коллеги начали их расследование с редким генетическим типом болезни почек, и, используя модель крысы, намеревались понимать гены, белки и пути, вовлеченные в ухудшение органа. Почечное повреждение характеризуется потерей клеток фильтрации или «podocytes», которые обычно держат существенные белки в крови и отфильтровывают токсины. Когда эти клетки уничтожены, белки от крови начинают выливаться в мочу, признак, названный протеинурией.
Предыдущая работа указала, что генетические мутации при этой болезни активируют белок по имени Rac1. Команда Греки показала, что Rac1 тогда активирует белок под названием TRPC5 в разрушительной обратной связи. В больных почках TRPC5 вызывает приток ионов кальция в podocyte, в конечном счете разрушая его. Исследователи проектировали и проверили множество комплексов, чтобы найти тот, который мог заблокировать этот процесс и определил маленькую молекулу, которую они назвали AC1903 (названный в честь Анны Греки и соавтора Кори Хопкинса из Университета Фармацевтического колледжа Медицинского центра Небраски), который выглядел многообещающим.
В генетической модели крысы прогрессирующей болезни почек AC1903 защитил камеры фильтрации почки. Даже когда животные начали лечение в поздних стадиях болезни, AC1903 смог предотвратить далее podocyte потерю и подавить протеинурию, указав на восстановленную функцию почек.
«Мы могли буквально посчитать podocytes и видеть, что клетки были сохранены с этим лечением», сказал Грека. «Мы извлекли уроки из генетики, определили путь, и затем были нацелены на ту клеточную биологию».Но команда не остановилась там.
Исследователи предсказали, что механизм TRPC5 мог бы играть подобную роль в других типах прогрессирующей болезни почек – даже если бы в тех случаях разрушительная обратная связь была запущена от хронических заболеваний, таких как высокое кровяное давление, а не определенная генетическая мутация.Команда проверила AC1903 в модели крысы болезни почек, вызванной гипертонией, и видела те же самые результаты: лечение сохранило почку podocytes и препятствовало тому, чтобы органы терпели неудачу, даже при прогрессирующей болезни.Результаты предполагают, что каналы TRPC5 активированы множеством почечных стрессоров, и что ингибиторы TRPC5 могут быть в состоянии широко предотвратить поломку почечного фильтра.
Эти комплексы могут сформировать основание для весьма необходимых, механистически основанных методов лечения для прогрессирующих болезней почек.«Даже после того, как мы видим этот рев разрыва, ужасная болезнь, которая просто наносит ущерб почкам, мы смогли предотвратить дальнейшее повреждение в этих моделях крысы», сказал Грека. «Конечно, мы теперь должны проверить ингибиторы TRPC5 в клинических исследованиях в пациентах, но результаты очень захватывающие. Область ждала очень долгое время – десятилетия, действительно – для генетически вдохновленной, основанной на механизме терапии.
Я рад, что наша команда внесла в это наконец приближение к действительности».