Ученые Northwestern Medicine обнаружили новую функцию белка SET1B в цитоплазме клеток и продемонстрировали, что нацеливание на его роль в регулировании клеточного метаболизма может помочь в лечении тройного отрицательного рака груди.
Результаты опубликованы в журнале Genes and Development.
"Это большое открытие," сказал главный исследователь Али Шилатифард, доктор философии, профессор Роберта Фрэнсиса Ферчготта и заведующий кафедрой биохимии и молекулярной генетики.
Лу Ван, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Шилатифарда, был первым автором исследования.
SET1B – один из шести членов COMPASS, семейства ферментов, которое было впервые охарактеризовано Шилатифардом около 20 лет назад. Известно, что этот комплекс имеет решающее значение для экспрессии генов: COMPASS катализирует ключевое молекулярное событие, называемое метилированием гистонов, которое влияет на включение или выключение генов.
Нарушение регуляции и мутации в некоторых генах COMPASS с тех пор причастны ко многим типам заболеваний человека, включая рак. Но функция SET1B и его связь с раком оставались неясными.
В текущем исследовании ученые впервые обнаружили, что большая часть SET1B находится в цитоплазме клеток – удивительное открытие, учитывая, что все остальные члены COMPASS находятся в основном в ядре.
"SET1B также важен для жизнеспособности различных раковых клеток, особенно рака груди человека," Ван объяснил. "Когда ген удаляется при тройном отрицательном раке груди с помощью инструмента редактирования генов CRISPR, клетки не выживают. Интересно, что нормальные клетки эпителия нормально переносят истощение SET1B."
Чтобы лучше понять связь SET1B с ростом рака, ученые продемонстрировали, что потеря SET1B приводит к повышенной экспрессии нескольких генов, которые модулируют метаболизм жирных кислот, что указывает на новую функцию SET1B в регулировании метаболических процессов.
Лаборатория Shilatifard также изучила, как эти результаты могут предложить новые стратегии лечения рака груди.
"Сначала мы думали о том, как нацелить SET1B – но кристаллической структуры этого белка 300kd не существует, поэтому мы не можем создать небольшую молекулу, нацеленную на него," Ван объяснил. "Таким образом, мы рассмотрели основные нижестоящие гены, чтобы нацелить их вместо этого."
ADIPOR1 – один из генов, который, как обнаружили ученые, регулируется SET1B. ADIPOR1 – это рецептор адипонектина, гормона, который, как известно, обладает антидиабетическим действием. Японская исследовательская группа уже разработала маломолекулярный агонист для активации этого рецептора под названием AdipoRon. Как сообщалось в Nature в 2013 году, AdipoRon улучшает инсулинорезистентность и увеличивает продолжительность жизни мышей с ожирением и диабетом.
Учитывая их открытие о тесной взаимосвязи между SET1B и ADIPOR1, ученые Северо-Запада решили исследовать использование AdipoRon для лечения тройного отрицательного рака груди. Тройной отрицательный рак молочной железы – это тип рака молочной железы, при котором отсутствуют три рецептора, на которые нацелены обычные методы лечения, и поэтому его трудно лечить.
Команда обнаружила, что AdipoRon способен убивать трижды отрицательные клетки рака молочной железы in vitro, и дополнительно продемонстрировала на мышиной модели рака, что лечение препаратом значительно уменьшает размер опухоли и увеличивает выживаемость животных.
Ван отметил, что текущее исследование является первым, демонстрирующим, как этот низкомолекулярный препарат, который использовался для лечения диабета, может быть использован для лечения рака человека.
В будущих исследованиях Шилатифард и его команда намерены продолжить анализ клинических данных, которые предполагают корреляцию между экспрессией гена SET1B и выживаемостью пациентов с раком молочной железы, а также изучить разработку других соединений, которые могут быть нацелены на SET1B для лечения рака.