Генетическое тестирование – это мощный диагностический инструмент, который все чаще используется для диагностики дилатационной кардиомиопатии, болезни, при которой сердце увеличивается в размерах, что затрудняет перекачивание крови. Кардиомиопатия поражает более 3-х.5 миллионов человек в США. Афроамериканцы подвергаются особенно высокому риску, но были недостаточно представлены в генетических исследованиях, часто из-за социально-экономических барьеров и других различий в состоянии здоровья.
Теперь, после многих лет работы, исследователи из Медицинской школы Льюиса Каца при Университете Темпл (LKSOM) определили четыре разновидности гена, известного как BAG3, которые связаны с плохим результатом. Исследование, опубликованное 22 августа в журнале JAMA Cardiology, является первым, в котором описаны генетические варианты, характерные исключительно для афроамериканцев и влияющие на исход у пациентов с дилатационной кардиомиопатией.
"Несколько исследовательских групп изучили генетические причины дилатационной кардиомиопатии или гены, которые могут предсказать исход болезни у пациентов африканского происхождения," объяснил старший следователь Артур М. Фельдман, д.м.н.D., Лаура Х. Карнелл, профессор медицины в ЛКСОМ. Более того, мало исследований посвящено терапии сердечной недостаточности у афроамериканцев; сердечная недостаточность представляет собой набор признаков и симптомов, которые осложняют дилатационную кардиомиопатию.
Чтобы лучше понять роль генетических факторов у пациентов африканского происхождения, д-р. Фельдман и его коллеги получили доступ к образцам ДНК, первоначально полученным от пациентов, участвовавших в предыдущих клинических исследованиях, которые включали сбор ДНК. Всего им удалось получить геномную ДНК 509 афроамериканцев.
Посредством анализа геномного секвенирования исследователи обнаружили четыре варианта BAG3, которые были существенно связаны с исходом дилатационной кардиомиопатии. "Когда мы посмотрели на взаимосвязь между вариантами и исходами сердечной недостаточности, мы обнаружили, что люди, несущие мутации BAG3, имели почти двукратное увеличение риска смерти или госпитализации с сердечной недостаточностью," сказал доктор. Фельдман. Из исследуемой популяции около 10 процентов пациентов несли хотя бы одну из мутаций.
По словам доктора. Фельдмана, варианты, идентифицированные в BAG3, ранее считались доброкачественными или, вероятно, доброкачественными. Однако при экспрессии in vitro в клетках сердечной мышцы человека, подвергнутых стрессу из-за кислородного голодания с последующей реоксигенацией – повторением событий при сердечной недостаточности, – было обнаружено, что каждый вариант вызывает патогенные эффекты. Эффекты включали увеличение запрограммированной гибели клеток или апоптоза и снижение аутофагии, механизма, с помощью которого клетки очищают поврежденные клеточные компоненты и потенциально опасный мусор.
Точно так же, когда одна из мутаций была введена мышам с половиной генетической карты для BAG3, у мышей развилась сердечная недостаточность. Напротив, вставка нормальной цепи ДНК BAG3 вылечила мышь от сердечной недостаточности.
"Обычно BAG3 защищает и сохраняет клетки сердечной мышцы, блокируя апоптоз и помогая клеткам очищать неправильно свернутые белки и поврежденные органеллы,"объяснил доктор. Валери Майерс, докторская диссертация которой посвящена исследованию, и которая является ведущим автором новой статьи. С другой стороны, мутировавший BAG3 способствовал гибели клеток сердечной мышцы. Важно отметить, что замена мутировавшего BAG3 на BAG3 дикого типа или нормальным с помощью генной терапии восстановила нормальную или почти нормальную функцию сердца мыши.
Доктор. Фельдман и его коллеги сейчас разрабатывают лечение специально для пациентов с дефицитом BAG3. "Уровни белка BAG3 потенциально могут быть восстановлены у пациентов с потерей аллелей BAG3 с помощью генной терапии," добавил он.