Появляется все больше доказательств в поддержку гипотезы о том, что существует компонент развития нервной системы у носителей мутации гена хантингтина (гена HTT), происходящий в мозге с поздним началом нейродегенерации, и что эта повышенная восприимчивость к гибели клеток мозга начинается в детстве. Эксперты обсуждают доказательства того, что мутация гена HTT влияет на рост мозга и тела на основе уникального исследования детей из группы риска HD, исследования Kids-HD, в обзорной статье и сопутствующей исследовательской статье, опубликованной в Journal of Huntington’s Disease.
Классическая концепция заключается в том, что болезнь Хантингтона вызывается токсичным мутантным хантингтином (mHTT), который со временем действует на зрелые клетки мозга. Однако появляется все больше свидетельств в пользу альтернативной теории, согласно которой мГТТ влияет на развитие мозга и что это измененное развитие играет жизненно важную роль в более позднем дегенеративном процессе. Эта теория основана на представлении о том, что функция хантинтина дикого типа (HTT) играет роль в нормальном развитии мозга.
"Хотя ген был открыт в 1993 году, у нас до сих пор нет четкого понимания того, что вызывает HD – как мутантный ген заставляет клетки мозга «болеть», а затем умирать?" отметил ведущий исследователь Пег С. Нопулос, доктор медицины, отделение психиатрии, отделение педиатрии и отделение неврологии, Медицинский колледж Университета Айовы Карвер, Айова-Сити, Айова, США. "Гипотеза развития нервной системы – это относительно новый взгляд на болезнь, который может помочь сосредоточить исследовательские усилия в новом направлении. Этот обзор и сопутствующее исследование важны для изменения наших представлений о том, как мы рассматриваем природу и сроки профилактического лечения БХ, а также факторы, способствующие возникновению заболевания."
Гипотеза развития нервной системы при HD утверждает, что мутация гена, вызывающего заболевание, влияет на развитие определенной области или конкретного мозгового контура. Эти клетки ненормальны в своем росте; однако они получают компенсацию за ранние годы жизни. Поэтому, несмотря на аномальное развитие, явных симптомов нет. Аномально развитые клетки остаются в "мутантное устойчивое состояние." Затем эти клетки становятся уязвимыми к дисфункции и дегенерации в более позднем возрасте, когда они подвергаются стрессам и напряжениям, нормальным (запрограммированное синаптическое устранение в период полового созревания или в процессе старения) или патологическим (токсические эффекты мГТТ). В конечном итоге патология болезни приводит к дегенерации нервной системы с сопутствующим когнитивным и двигательным дефицитом.
В двух статьях основное внимание уделяется последним результатам Kids-HD, уникального исследования изображений мозга детей в возрасте от 6 до 18 лет, подверженных риску ГБ, потому что у них есть родители или дедушка или бабушка с ГБ. В обзоре обсуждается влияние мГТТ на развитие мозга, а в исследовании оценивается влияние мГТТ на развитие тела.
По словам авторов, у детей в возрасте от 6 лет, несущих мутацию в гене HTT, есть доказательства того, что продукция mHTT изменяет рост и развитие полосатого тела и связанных с ним цепей. Ген содержит последовательность из трех оснований ДНК – цитозин-аденин-гуанин (CAG), повторяющуюся несколько раз. На изменения развития, по-видимому, влияет длина повтора CAG, и они происходят задолго до появления симптомов заболевания. Затем дефицит может быть компенсирован повышенной активностью в других цепях мозга, особенно в мозжечке, и проявляется только тогда, когда компенсаторные системы больше не работают.
В анализе развития тела использовались данные 186 детей, участвовавших в исследовании Kids-HD. Исследователи применили простые меры роста – рост, вес и комбинированный показатель ИМТ – для сравнения изменений в двух группах – у тех, у кого была мутация расширения CAG-повтора в гене HTT, и у тех, у кого нет.
Примерно в период полового созревания исследование начало показывать измененную траекторию роста носителей мутации гена HTT. Скорость, с которой их ИМТ увеличивалась, со временем замедлялась, так что примерно к 17 годам эта группа имела значительно более низкий ИМТ, чем группа без генной мутации. Мальчики с мутацией гена, как правило, были выше, чем в контрольной группе, но с меньшим весом; девочки с мутацией гена, как правило, были примерно одного роста, но с меньшим весом.
Важно отметить, что хотя носители генных мутаций находились примерно через 30 лет от ожидаемого времени начала заболевания, мутантный ген HTT уже повлиял на их рост и развитие. Эта работа важна, поскольку предполагает, что мутация изменяет организм еще до начала неврологического заболевания в среднем возрасте.
В настоящее время проводятся испытания генной терапии для оценки эффективности лекарств для замедления прогрессирования заболевания у пораженных людей, и будущие испытания в конечном итоге будут направлены на предотвращение начала заболевания путем доставки генной терапии носителям генных мутаций – тем, у кого есть mHTT, но нет симптомов.
"Наконец-то начались испытания генной терапии. Однако вмешательство в работу гена, ответственного за развитие мозга в раннем возрасте, должно происходить с большой осторожностью," прокомментировал доктор. Нопулос. "Понимание того, как мГТТ влияет на развитие мозга, имеет жизненно важное значение в контексте планирования методов профилактики заболеваний."
HD – это смертельное генетическое нейродегенеративное заболевание, которое вызывает прогрессирующее разрушение нервных клеток в головном мозге. Примерно 250 000 человек в США либо диагностированы, либо находятся в группе риска. Симптомы включают изменения личности, перепады настроения и депрессию, забывчивость и нарушение суждения, неустойчивую походку и непроизвольные движения (хорея). Каждый ребенок от родителей HD имеет 50% шанс унаследовать ген. Пациенты обычно выживают через 10-20 лет после постановки диагноза.