Человеческий мозг богат липидами. Исследователи, изучающие болезнь Паркинсона (БП), проявляют все больший интерес к липидам, поскольку молекулярные и генетические исследования указывают на нарушение баланса липидов мозга как на потенциально критический фактор, способствующий развитию этого заболевания. Начиная с дрожжей и проходя через различные модельные организмы и человеческие клетки, новое исследование, проведенное исследователями из Бригама и женской больницы и Гарвардской медицинской школы, предоставило понимание роли жирных кислот и предполагает, что ингибирование определенного фермента может защитить от нейротоксичности. Их результаты, указывающие на новый терапевтический подход, который может быть разработан для лечения БП и некоторых форм болезни Альцгеймера, опубликованы в Molecular Cell.
"Люди уже много лет знают о некоторой связи между болезнью Паркинсона и липидами мозга," сказал ведущий автор Саранна Фаннинг, Ph.D., Центра неврологических заболеваний Энн Ромни Медицинской школы Бригама и Гарварда. "Благодаря этим совместным усилиям, начиная с моделей дрожжей в лаборатории Линдквиста и в лабораториях Селько и Деттмера с использованием нейронов коры головного мозга крысы и нейронов коры головного мозга человека, мы определили путь и терапевтическую цель, которую никто раньше не преследовал."
Работа Фаннинг началась в лаборатории Института Уайтхеда Сьюзен Линдквист, Ph.D., который скончался в 2016 году. Она выполнила объективное липидомное профилирование, измерив изменения липидов и жирных кислот в дрожжах, которые были созданы для производства альфа-синуклеина, белка, который формирует характерные сгустки тельца Леви при болезни Паркинсона. Было обнаружено увеличение компонентов пути нейтральных липидов, включая мононенасыщенную жирную кислоту, известную как олеиновая кислота. Затем это открытие было воспроизведено на моделях нейронов грызунов и человека, включая клеточные линии пациентов, Фэннингом и его коллегами в лабораториях соавторов Денниса Селко, доктора медицины, и Ульфа Деттмера, доктора философии.D., в Бригаме. Дополнительные эксперименты проводились на аскариде С. elegans, еще одна классическая модель организма.
"Было интересно наблюдать, как избыток αS оказывает такое последовательное влияние на путь нейтральных липидов у модельных организмов, от простых пекарских дрожжей и культивируемых нейронов грызунов до клеток, полученных от пациентов с БП, которые несут дополнительные копии α-синуклеина в своем геноме. Все наши модели четко указывали на олеиновую кислоту как на медиатор токсичности α-синуклеина," сказал Деттмер.
Команда также измерила признаки нейротоксичности в своих моделях, ища способы воздействовать на жирные кислоты или пути, вовлеченные в их образование, которые могли бы обеспечить защиту от БП. Исследователи обнаружили, что подавление фермента, известного как стеароил-КоА-десатураза (SCD), который помогает генерировать олеиновую кислоту и другие мононенасыщенные жирные кислоты, было защитным, предполагая, что SCD может быть многообещающей терапевтической мишенью.
Хотя в настоящее время не используются в клинике, существуют несколько ингибиторов SCD, которые используются в исследовательских лабораториях. Потребуются дополнительные последующие исследования, чтобы определить, насколько хорошо начинается такое тестирование на людях.
"Идентификация SCD как фермента, который вносит вклад в опосредованные α-синуклеином липидные изменения и нейротоксичность, представляет уникальную возможность для низкомолекулярной терапии ингибировать фермент в моделях БП и, в конечном итоге, в человеческих заболеваниях," сказал Селькое.