«Мы надеемся, что целевые комплексы, которые мы развиваем, окажутся более эффективными, чем текущие противораковые методы лечения, непосредственно заставляя раковые клетки самоликвидироваться», говорит Эврипидис Гэвэзайотис, доктор философии, адъюнкт-профессор биохимии и медицины и ведущего автора исследования. «Идеально, наши комплексы были бы объединены с другим лечением, чтобы убить раковые клетки быстрее и более эффективно – и с меньшим количеством отрицательных воздействий, которые являются слишком общей проблемой со стандартными химиотерапиями».AML составляет почти одну треть всех новых случаев лейкемии и убивает больше чем 10 000 американцев каждый год. Выживаемость для пациентов оставалась приблизительно в 30 процентах в течение нескольких десятилетий, таким образом, в лучших лечениях срочно нуждаются.
Недавно обнаруженный комплекс борется с раком, вызывая апоптоз – важный процесс, который избавляет тело нежелательных или работающих со сбоями клеток. Апоптоз урезает избыточную ткань во время эмбрионального развития, например, и некоторые наркотики химиотерапии косвенно вызывают апоптоз разрушительной ДНК в раковых клетках.Апоптоз происходит, когда BAX – «белок палача» в клетках – активирован «проапоптотическими» белками в клетке. После того, как активированный, молекулы BAX концентрируются и удар смертельные отверстия в митохондриях, частях клеток, которые производят энергию.
Но слишком часто, раковым клеткам удается препятствовать тому, чтобы BAX убил их. Они гарантируют свое выживание, производя обильные суммы «антиапоптотических» белков, которые подавляют BAX и белки, которые активируют его.«Наш новый комплекс восстанавливает подавленные молекулы BAX в раковых клетках, связывая с высокой близостью с местом активации BAX», говорит доктор Гэвэзайотис. «BAX может тогда вступить в действие, убив раковые клетки, оставляя здоровые клетки невредимыми».
Доктор Гэвэзайотис был ведущим автором статьи 2008 года по своей природе, которая сначала описала структуру и форму места активации BAX. Он с тех пор искал маленькие молекулы, которые могут активировать BAX достаточно сильно, чтобы преодолеть сопротивление раковых клеток апоптозу. Его команда первоначально использовала компьютеры, чтобы показать больше чем один миллион комплексов, чтобы показать тех с BAX-обязательным потенциалом. Самые многообещающие 500 комплексов – многие из них недавно синтезируемый командой доктора Гэвэзайотиса – были тогда оценены в лаборатории.
«Комплекс назвал BTSA1 (короткий для Активатора Места Спускового механизма BAX 1), оказалось, был самым мощным активатором BAX, вызвав быстрый и обширный апоптоз, когда добавлено к нескольким различным человеческим клеточным линиям AML», говорит ведущий автор Денис Рейна, M.S., докторант в лаборатории доктора Гэвэзайотиса. Исследователи затем проверили BTSA1 в образцах крови от пациентов с рискованным AML.
Поразительно, BTSA1 вызвал апоптоз в камерах пациентов AML, но не затрагивал здоровые формирующие кровь стволовые клетки пациентов.Наконец, исследователи произвели модели животных AML, привив человеческие клетки AML в мышей.
BTSA1 был дан половине мышей AML, в то время как другой наполовину служил средствами управления. В среднем BTSA1-рассматриваемые мыши выжили значительно дольше (55 дней), чем мыши контроля (40 дней) с 43 процентами мышей BTSA1-рассматривать AML, живых после 60 дней и показывающий признаки AML.Значительно, мыши отнеслись с BTSA1, не привел доказательства токсичности. «BTSA1 активирует BAX и вызывает апоптоз в клетках AML, экономя здоровые клетки и ткани – вероятно, потому что раковые клетки запущены для апоптоза», говорит доктор Гэвэзайотис. Он отмечает, что его исследование нашло, что клетки AML от пациентов содержали значительно выше уровни BAX по сравнению с нормальными клетками крови от здоровых людей. «С больше BAX доступный в клетках AML», объяснил он, «даже низкие дозы BTSA1 вызовут достаточно активации BAX, чтобы вызвать апоптотическую смерть, экономя здоровые клетки, которые содержат низкие уровни BAX или ни одного вообще».
Планы призывают, чтобы доктор Гэвэзайотис и его команда видели, покажет ли BTSA1 подобную эффективность, когда проверено на моделях животных других типов рака.