В новом исследовании, появляющемся в текущей проблеме Научных Достижений, Уэйд Ван Хорн и его коллеги из Университетов Вандербилт и Северо-Западных университетов исследуют подкрепления этого смертельного несчастья, включая его очевидный непропорциональный эффект на женщин, который должен частично к влиянию эстрогена на потоке важных химических ионов.Исследование предлагает новое понимание основных механизмов, которые затрагивают болезнь, и готовит почву для развития новых стратегий лечения, нацеленных на предотвращение или изменение его пагубных эффектов.Ван Хорн – исследователь в Центре Биодизайна Университета штата Аризона Персонализированной Диагностики.
В текущем исследовании мультиуниверситетская группа исследует решающий белок, вовлеченный в транспортировку ионов через биологические мембраны.Клеточный Интернет
Транспортировка ионов – жизненная особенность живущих систем, позволяя диапазон физиологических процессов включая сердцебиение, слушание и мышечные движения. Дефекты в транспорте ионов вовлечены в широкий диапазон серьезных болезней, включая холеру, отек легких и CF.«Один из наиболее распространенных способов к клеткам, чтобы общаться через поток ионов как натрий, калий и магний.
Ионные каналы – эффективно отверстия в мембране, которые жестко регулируются – они основаны на белке», говорит Ван Хорн.Система транспорта ионов, исследованная в текущем исследовании, включает критический белок, известный как KCNE3, который помогает правильно отрегулировать транспорт ионов. KCNE3 формирует комплекс с белком партнера – KCNQ1, который действует как канал для ионов.
Вместе, они формируют точно настроенные ворота, разрешая или блокируя транспорт ионов, чтобы поддержать соленый и жидкий гомеостаз.Комплекс KCNE3-KCNQ1 описан в новом исследовании с беспрецедентной ясностью, используя комбинацию экспериментальных данных, молекулярной динамики, оценки подобных белков через разновидности и сложное прогнозирующее моделирование структуры белка.Среди его многих функций KCNE3 регулирует поток калия (K +) ионы, которые влияют на транспортировку хлорида (Статья-) ионы через эпителиальные ткани.
В пациентах с CF ослабляют эффективной миграции ионов хлорида. Исследование обеспечивает новое понимание надлежащего функционирования ворот иона хлорида и механизмов, лежащих в основе его дисфункции в пациентах с CF.
«Это – необычный случай в биологии, где этот дополнительный мембранный белок связывает с ионным каналом и эффективно включает ионный канал. Это важно особенно в трахее и эпителиальных тканях в Ваших легких», говорит Ван Хорн.
Лучшее понимание структуры и функция ворот иона показывают, как эстроген мог бы вмешаться в комплекс канала KCNE3-KCNQ1, по-видимому ухудшив эффекты заболевания легких CF и приведя к более высоким показателям смертности и короче продолжительности жизни для пациенток.«Центр этого исследования должен понять, как этот белок KCNE3 взаимодействует с ионным каналом KCNQ1 и как KCNE3 заставляет канал становиться полностью открытым, или проводящим к потоку иона», говорит Ван Хорн.Объединяя множество экспериментальных подходов включая структурную биологию, электрофизиологию, цитобиологию и вычислительную биологию, исследование показывает подробные работы мембранного комплекса белка, используя предсказательную силу структурной биологии, чтобы видеть, как эстроген может влиять на разрушение канал.
Среди инструментов, используемых для этих расследований, ядерный магнитный резонанс (NMR), технология, тесно связанная с магнитно-резонансной томографией (MRI), теперь распространенной в клинических параметрах настройки для наблюдения тканей и органов в теле с высоким разрешением.NMR эксплуатирует магнитные свойства атомных ядер, позволяя исследователям как Ван Хорн к нолю в на структурных деталях биомолекул, (включая мембранные белки), с замечательной ясностью. Используя технику, ученые в состоянии предсказать эффекты определенных мутаций на структуре белка и динамике и оптимизировать лекарственные взаимодействия с целевыми белками.Смертельное затруднение
Муковисцедоз – генетическое отклонение, основной эффект которого находится на легких, хотя поджелудочная железа, печень, кишечник и почки могут также быть повреждены. Болезнь наиболее распространена среди людей Североевропейской родословной и поражает примерно одного из каждых 3 000 новорожденных.Беспорядок известен как автосомальная удаляющаяся болезнь, означая, что обе родительских копии определенного гена должны содержать мутацию, приводящую к отклоняющейся форме белка, известного как муковисцедоз трансмембранный регулятор проводимости (CFTR). Люди только с одной дефектной копией гена вообще без болезни, но могут действовать как перевозчики удаляющейся черты.
Наиболее распространенный дефект, приводящий к CF, является удалением трех кодирований нуклеотидов для фенилаланина аминокислоты, хотя некоторый 1500 другие мутации может также произвести CF. Дополнительная причина мутаций, отличающаяся эффекты на белок CFTR, иногда вызывая более умеренные или более серьезные проявления болезни.Это обычно признается, что женщины более восприимчивы к разрушительным действиям CF, часто показывая более серьезные признаки и более короткую продолжительность жизни. Гормональный эстроген, как полагают, является решающим фактором содействия к наблюдаемому гендерному разрыву в случаях CF.
Разрушение иона плавит счета частично за признаки CF, которые включают сползавшее производство пота, слизи и пищеварительных жидкостей. Условие остается неизлечимым.
Подавляющее большинство больных муковисцедозом умирает от бактериальных инфекций, особенно от болезнетворного микроорганизма pseudomonas.Считается, что надлежащее функционирование канала KCNQ1 помогает смягчить жидкое наращивание в легких. Когда запрещено высокими концентрациями эстрогена, потоку иона ослабляют, позволяя бактериальным инфекциям утвердиться. Приблизительно 80 процентов смертельных случаев, вызванных CF, являются результатом проблем с легким.
Серьезные инфекции, вызванные болезнью, как правило, лечат антибиотиками, которые несколько улучшили прогноз для пациентов CF, хотя болезнь остается ведущим убийцей.Много контрольных признаков характерны для CF и включают кожу соленой дегустации, плохой рост и бедное увеличение веса и накопление густой, липкой слизи. Пациент часто нуждается в дыхании, и бактериальные инфекции нижних дыхательных путей распространены.
Такие признаки, как правило, появляются в младенчестве и детстве. Неудача надлежащего роста может произойти из-за комбинации факторов, включая хроническую инфекцию легких, плохое поглощение питательных веществ через желудочно-кишечный тракт, и повысила метаболический спрос в результате хронической болезни.Форма и функция
Поскольку Ван Хорн подчеркивает, мембранные белки, как исследованные в текущем исследовании, счет на почти одну треть всех человеческих белков и является ключевыми факторами в здоровье и болезни. Такие белки – цели подавляющего большинства наркотиков и других терапевтических веществ, все же более полное понимание их подробной структуры и тонкого взаимодействия необходимо перед CF, и масса других основанных на белке болезней может быть соответственно обращена.«Это – действительно золотая эра для области мембранного белка структурная биология.
Мы начинаем действительно понимать, как эти белки сотрудничают и на что похожа архитектура», говорит Ван Хорн. «В долгосрочной перспективе, лучшее понимание того, как мембранная работа белков поможет сделать CF и другие болезни более легко поддающимися обработке».