Новое исследование, проведенное учеными Института рака Дана-Фарбер, дало ученым возможность впервые взглянуть на геномный ландшафт опухолей, которые стали устойчивыми к лекарствам, направленным на аномальный белок KRASG12C. Их работа показывает, что клетки не только не выбирают общий путь к становлению резистентным, но и выбирают поразительно разнообразный набор путей, часто по нескольку одновременно.
Результаты, опубликованные сегодня онлайн в Медицинском журнале Новой Англии, подчеркивают необходимость в новых лекарствах, которые ингибируют KRAS иначе, чем нынешние агенты. И поскольку резистентность может возникать через множество различных механизмов, для эффективного лечения этих видов рака, вероятно, потребуются комбинации ингибиторов KRAS и других таргетных лекарств.
"Мутации в гене KRAS довольно распространены для разных типов рака," сказал Марк Авад из Даны-Фарбер, MD, Ph.D., соавтором статьи с Шэнву Лю, Ph.D., также Дана-Фарбер. "Конкретная мутация, на которой мы сосредоточили внимание в этом исследовании, KRASG12C, обнаруживается примерно в 13% немелкоклеточного рака легких [НМРЛ], где она часто связана с употреблением табака, до 3% рака прямой кишки и реже в ряд других видов рака. Хотя для этого конкретного молекулярного подтипа не было одобрено таргетная терапия, два ингибитора белка KRASG12C – адагразиб и соторазиб – показали многообещающие результаты в клинических испытаниях, особенно у пациентов с НМРЛ."
"Хотя результаты этих ранних клинических испытаний обнадеживают, рак обычно становится устойчивым к этим препаратам," Авад продолжил. "Механизмы устойчивости – происходящие геномные и другие изменения, которые позволяют раку снова начать расти, – в значительной степени неизвестны. Это исследование было направлено на их выявление."
В рамках нескольких учреждений исследователи собрали образцы опухолей у 38 пациентов с раком, несущим мутации KRASG12C – 27 с НМРЛ, 10 с колоректальным раком и один с раком аппендикса. Анализ образцов выявил возможные причины устойчивости к адаграсибу у 17 пациентов, у семи из которых были множественные причины.
Механизмы сопротивления делятся на три категории:
Число пациентов с изменениями KRAS и генетическими аномалиями, не относящимися к KRAS, было примерно одинаковым, и многие пациенты имели оба типа механизмов устойчивости.
Усилия по выявлению мутаций KRAS, связанных с лекарственной устойчивостью, также возглавлялись старшим автором исследования Эндрю Агирре, доктором медицины, доктором философии.D., Дана-Фарбер, больница Бригама и женщин и Институт Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда. Агирре и его коллеги создали серию клеточных линий, каждая из которых содержит мутацию G12C плюс дополнительную мутацию в другом месте гена KRAS. Набор представляет каждую возможную вторую мутацию в KRASG12C, которая может привести к аномальному белку. Затем исследователи провели тесты, чтобы увидеть, какой из дважды мутировавших генов дал клеткам способность становиться устойчивыми к соторазибу или соединению, подобному адаграсибу. Они также протестировали мутировавшие версии KRASG12C, которые команда определила у пациентов.
Они обнаружили, что некоторые из новых мутаций вызывали устойчивость к обоим агентам, тогда как другие обеспечивали устойчивость только к одному.
"Помимо выявления мутаций устойчивости, которые уже произошли у пациентов, получавших адаграсиб, наше исследование также предоставляет атлас всех возможных мутаций в KRASG12C, которые могут вызывать устойчивость к адаграсибу и / или соторасибу," Агирре сказал. "Эти результаты станут ценным ресурсом для онкологов для интерпретации будущих приобретенных мутаций, которые возникают у пациентов, которые становятся устойчивыми к этим лекарствам, и могут использоваться для определения того, какой ингибитор KRASG12C подходит для каждого пациента."
По словам авторов, результаты исследования указывают на множество способов, которыми рак с мутациями KRASG12C может преодолеть эффекты адаграсиба. "Раковые образования с мутацией KRASG12C составляют значительную часть всех случаев рака легких, и многие фармацевтические компании разрабатывают ингибиторы KRASG12C," Авад наблюдал. "Есть надежда, что подобные исследования, раскрывающие механизмы резистентности, помогут стимулировать будущие исследования комбинированной терапии для отсрочки или предотвращения резистентности или преодоления ее, когда она возникает."