Хотя успех или неудача лучевой терапии рака долгое время ассоциировались с внутренней радиорезистентностью или радиочувствительностью опухолевых клеток, новый подход демонстрирует, что радиация может считаться дополнительным преимуществом, вызывая высокоэффективные вторичные иммунные ответы, которые может повысить противоопухолевый иммунитет.
В последнее десятилетие исследователи Ральф Вайксельбаум и Ян Синь Фу продвинули идею о том, что то, как иммунная система хозяина взаимодействует с терапевтическим излучением, так же важно, как и само излучение. Клеточная бойня, вызванная радиацией, привлекает падальщиков, таких как дендритные клетки. Эти воины пережевывают раковые клетки, поврежденные радиацией, и представляют фрагменты Т-лимфоцитам, которые их разбирают.
В выпуске журнала Immunity от 18 сентября 2018 г., доступном онлайн 28 августа, сотрудничество Weichselbaum-Fu демонстрирует, как конкретные взаимодействия между терапевтическим излучением и врожденными и адаптивными иммунными реакциями потенциального пациента могут улучшить лечение рака.
Исследователи сосредоточились на том, как две версии сигнального пути ядерного фактора-κB (NF-κB) реагируют на лучевую терапию противоположными способами. NF-κB1, впервые описанный в 1986 году лауреатом Нобелевской премии Дэвидом Балтимором, был предложен в качестве основного регулятора В-клеток иммунной системы. Этот канонический путь – и менее известный «неканонический» путь – стал основным направлением для множества областей биологии, включая воспаление, иммунитет и рак.
"Было показано, что подавление так называемого канонического семейства NF-κB увеличивает гибель раковых клеток в культуре ткани и стало областью исследований для улучшения лучевой терапии рака," сказал Вайксельбаум, доктор медицины, профессор и председатель кафедры радиационной онкологии Чикагского университета. "Но, несмотря на обширное расследование," добавил он, "более ранние результаты этих исследований не улучшили ответ на лучевую терапию у животных или людей."
В текущем исследовании группы под руководством Вайксельбаума и Фу, доктора медицины, доктора философии.D., профессор патологии Юго-западного медицинского центра Техасского университета работал с мышами, чтобы показать, что нарушение этого пути фактически снижает эффективность лучевой терапии. Он подавляет, а не усиливает иммунную систему.
Вместо этого они обнаружили, что вмешательство в неканонический путь NF-κB улучшает эффекты лучевой терапии за счет усиления способности иммунной системы взаимодействовать с излучением. Их выводы, полученные на генетических моделях на мышах, были подтверждены биохимическими исследованиями. Результаты предлагают новые способы улучшения лечения путем сочетания лучевой и иммунотерапии.
"Когда мы облучаем опухолевые клетки, иммунная система поглощает выделяемую ими ДНК," Вейхзельбаум сказал. Поврежденная ДНК привлекает ряд ферментов. Они активируют путь под названием STING, который распознает вирусную и бактериальную ДНК. "Мы были удивлены, обнаружив, что он также реагировал на поврежденную экзогенную ДНК," сказал Вейхзельбаум.
Когда они блокировали NF-κB, опухоли у мышей становились хуже, а не улучшались. Иммунная система у этих мышей была нарушена. Однако, когда исследователи заблокировали неканонический путь NF-κB, опухоли животных были легче ликвидированы с помощью радиации.
"По словам Вейхзельбаума, многие открытия лекарств были сосредоточены на блокировании канонического пути NF-κB, "но теперь мы думаем, что это ослабляет иммунную систему хозяина, тогда как блокирование неканонического пути NF-κB может улучшить иммунную систему хозяина."
"Мы узнали, что лучевая терапия действительно зависит от повреждения и восстановления ДНК," Фу добавил. "Иммунная система хозяина, кажется, имеет прямое отношение к тому, работает ли радиация. Поэтому, блокируя этот альтернативный путь, а не путь, на котором все сосредоточились, мы думаем, что можем получить лучшие радиосенсибилизирующие агенты и лучшие результаты."
Все это взаимодействие между радиацией и иммунной системой "нелогичный," Weichselbaum добавил. "Мнение о том, что радиация дополняет иммунную систему, все еще остается спорным," он сказал.
Поврежденная ДНК "рассматривается иммунной системой как почти как вирус," он сказал. "Иммунная система реагирует так, как если бы это была вирусная инфекция, что усиливает общий ответ. Мы думаем, что это может привести к совершенно новой терапевтической стратегии. Наши мыши часто лечатся."
Авторы предупреждают, что их работа на животных моделях носит предварительный характер.
"Мы ищем способы развить его для людей," Вейхзельбаум сказал. "Еще лучше работает, когда мы добавляем ингибиторы контрольных точек. Это может стать новым комбинированным подходом к улучшению лечения рака."