Крупное международное исследование выявило новую мутацию гена, которая, по-видимому, увеличивает риск как наследственных, так и спорадических случаев злокачественной меланомы, самой смертельной формы рака кожи. Выявленная мутация происходит в гене, кодирующем MITF, фактор транскрипции, который индуцирует продукцию нескольких важных белков в меланоцитах, клетках, в которых возникает меланома. В то время как предыдущие исследования предполагали, что MITF может действовать как онкоген меланомы, текущее исследование определяет механизм, с помощью которого мутация MITF может увеличивать риск меланомы.
Отчет исследователей из U.S., U.K. и Австралия получает предварительную онлайн-публикацию в журнале Nature. Ожидается, что он появится в печатном выпуске вместе с исследованием французских исследователей, в котором выяснилось, что одна и та же мутация увеличивает риск наиболее распространенной формы рака почки, меланомы или обеих опухолей.
"Ранее мы знали, что MITF является главным регулятором производства пигмента меланина; и несколько лет назад мы идентифицировали химическую модификацию, называемую сумоилированием, которая подавляет активность MITF," – говорит Дэвид Фишер, доктор медицинских наук, руководитель дерматологического отделения Массачусетской больницы общего профиля (MGH), директор Исследовательского центра кожной биологии MGH и соавтор статьи в журнале Nature. "Обнаруженная в настоящее время мутация, по-видимому, блокирует сумоилирование MITF, и в результате повышенная активность MITF значительно увеличивает риск меланомы."
В то время как около 10 процентов пациентов с меланомой сообщают о семейном анамнезе болезни, истинная наследственная меланома, затрагивающая несколько случаев в разных поколениях, вероятно, составляет 1 процент или меньше всех случаев, говорит соавтор Хенсин Цао, доктор медицинских наук, дерматологии MGH и Центра фотомедицины Wellman. "Большинство кожных меланом возникает в результате взаимодействия между факторами окружающей среды, такими как чрезмерное пребывание на солнце, и более распространенными наследственными вариантами генов от низкого до среднего риска. например, в гене рыжих волос MC1R и в этом новом варианте в MITF."
Исследователи начали текущее исследование с секвенирования генома пациента с меланомой из семьи, в которой было зарегистрировано восемь случаев меланомы в трех поколениях. четверо ближайших родственников больного ?? но без ни одной из двух выявленных мутаций высокого риска. Среди нескольких новых вариантов, которые они обнаружили, исследователи сосредоточились на мутации в MITF, поскольку ранее он был идентифицирован как потенциальный онкоген меланомы. Генетический материал был доступен от шести дополнительных затронутых членов этого семейства и той же мутации MITF ?? обозначенный E318K ?? был найден в двух из них.
Для дальнейшего анализа роли этой мутации в риске меланомы исследователи генотипировали образцы из нескольких крупных исследований, проведенных в США.K. и Австралия с участием более 15 000 человек. Мутация E318K чаще встречалась у людей с меланомой, чем у здоровых людей из контрольной группы, и даже чаще встречалась в семьях с двумя или тремя случаями меланомы. Анализ влияния мутации на функцию MITF подтвердил, что она снижает сумоилирование и увеличивает транскрипцию некоторых, но не всех генов, контролируемых MITF. Мутация E318K также была связана с увеличением числа распространенных родинок на коже, называемых невусами, признанным фактором риска меланомы, и с уменьшением вероятности появления голубого цвета глаз.
"Этот вариант MITF удваивает фоновый риск меланомы, что примерно равно увеличению риска, вызываемому тяжелыми солнечными ожогами; однако важным аспектом этого исследования является элегантная демонстрация того, как изменение E318K влияет на функцию MITF " говорит Цао. "Кроме того, для документирования этого умеренного уровня риска потребовались тысячи случаев и средств контроля по всему миру, что свидетельствовало об уникальном совместном характере этого исследования и потенциальной полезности секвенирования следующего поколения для открытия генов."
Фишер добавляет, "Теперь нам нужно лучше понять, как именно эта мутация приводит к тому, что меланоциты становятся злокачественными. Эта информация может помочь нам обнаружить другие онкогены, а также найти стратегии лечения, которые блокируют активность, способствующую развитию рака, и убивают клетки меланомы." Фишер – профессор дерматологии Вигглсворта, а Цао – доцент дерматологии в Гарвардской медицинской школе.