«Как только терпимость Вашего тела к ее собственным тканям потеряна, цепная реакция похожа на потерявший управление поезд», говорит Майкл Кэрролл, доктор философии, Бостона Детская Больница и Harvard Medical School (HMS). «Иммунная реакция против белков Вашего собственного тела или антигены, смотрит точно как, она отвечает иностранному болезнетворному микроорганизму».Команда во главе с Кэрроллом провела годы, исследуя модели мыши волчанки, чтобы лучше понять входы и выходы аутоиммунных болезней.
Их последние результаты, изданные в Клетке, показывают, что клетки жулика Б – иммуноциты, которые производят антитела и программируют иммунную систему, чтобы напасть на определенные антигены – могут вызвать «отвергание», которое начинает тело в аутоиммунное нападение. Добавление оскорбления травмы, B свободные инструкции по планированию клеток может быстро расшириться, чтобы заказать нападение еще на многие типы ткани в теле.
Кэрролл, кто ведущий автор на новом исследовании и его команда, думает, что их результаты могут наконец пролить некоторый новый свет на биологическое явление, известное как распространение антигенной детерминанты, которое является, когда иммунная система начинает следовать за антигенами на других частях тела, которые этому первоначально не приказали раздробить.Распространение антигенной детерминанты – аспект признака аутоиммунной болезни, поскольку это приводит к широко распространенному свободному нападению на собственные ткани тела, и понимающий, что вызывает его, мог открыть дверь в новые методы лечения, разработанные, чтобы остановить аутоиммунный ответ в течение его следов.«Это было давнее наблюдение в клинике, что аутоиммунные болезни развиваются со временем, нападая на когда-либо расширяющееся множество органов и тканей – явление, известное как ‘распространение антигенной детерминанты’», говорит Сорен Дегн, доктор философии, первый автор на новом исследовании. «Это подарки в пациенте как расширение клинических признаков, которые могут включать боль в суставах, почечное повреждение и тяжелую кожную сыпь. Но до сих пор мы в основном были в неведении относительно того, как этот процесс происходит».
Иммунная система в живущем цветеЧтобы понять, что приводит к распространению антигенной детерминанты, команда Кэрролла использовала то, что называют методом «конфетти» – точно названный по имени ее красочного появления в отображении – в модели мыши аутоиммунной болезни обычно называемая волчанка.«Волчанка известна как ‘великий имитатор’, потому что у болезни может быть столько различных клинических представлений, напоминающих другие общие условия», говорит Дегн, который является научным сотрудником в Детском Бостоне и доцент биомедицины в Орхусском университете. «Это – полиорганное заболевание со множеством потенциальных аллергенных целей, ткани затронутые и ‘свободные игроки’, вовлеченные. Волчанку считают prototypic аутоиммунной болезнью, которая является, почему настолько интересно учиться».
Изучая мышей, команда использовала флуоресцентные белки «маркера», чтобы различать различные клетки B, которые, точно так же, как в людях, являются клетками, которые помогают привести иммунную реакцию в движение. Когда чувства тела антиген (белок, который является – или в случае аутоиммунной болезни, кажется, – иностранный), B совокупность клеток в клеточных группах, названных зародышевыми центрами.
«Вот почему в начале холодной или ангины, лимфатические узлы становятся раздутыми – они заполняют зародышевыми центрами к готовому свободную контратаку», говорит Сис ван дер Поель, доктор философии, соавтор на исследовании и постдокторант в лаборатории Кэрролла. «Раздражительность – другое место, в котором формируются зародышевые центры».В этих зародышевых центрах, B клетки делают конкурирующие антитела в ответ на обнаруженный антиген, борясь друг против друга, чтобы создать лучшее антитело для работы по нейтрализации вторгающейся угрозы.
В конечном счете лучший клон клетки B с самым эффективным антителом побеждает, и, совместно с другими иммуноцитами, активирует нападение. Однако этот высоко эффективный процесс может нанести ущерб, если тело неправильно чувства «аутоантиген» на одной из его собственной ткани печатает.
При помощи флуоресцентных цветов, чтобы дифференцироваться между клонами клетки B, команда Кэрролла наблюдала, что та же самая зародышевая деятельность центра произошла во время аутоиммунного ответа. Клетка B «цвета» боролась, чтобы создать аутоантитело в модели волчанки.
«Это – действительно естественный отбор на микромире», говорит ван дер Поель. «Когда-то активированный, есть десять различных возможных цветов, чтобы представлять различных клонов клетки B. Более чем неделя или два, цветное разнообразие начинает переходить – в конечном счете, один цвет доминирует, представляя единственного клона, добивающегося успеха».Блокирование потерявшего управление поезда аутоиммунной болезни
Как только аутоиммунный ответ вызван, Кэрролл говорит, что «потерявший управление поезд выходит из станции, если можно так выразиться», и иммунная система начинает следовать за другим, подобные аутоантигены в другом месте в теле.«Со временем клетки B, которые первоначально производят аутоантитела ‘победы’, начинают принимать на работу другие клетки B, чтобы произвести дополнительные разрушительные аутоантитела – так же, как рябь, распространенная, когда единственная галька брошена в воду», говорит Дегн.«Это открытие было таким удивлением», говорит Кэрролл, который является главным следователем в Бостоне Детская Программа в области Клеточной и Молекулярной Медицины и преподавателя Педиатрии в HMS. «Это не только говорит нам, что автореактивные клетки B конкурируют в зародышевых центрах, чтобы проектировать аутоантитело, но тогда мы также видим, что иммунная реакция расширяется, чтобы напасть на другие ткани в теле, приводя к антигенной детерминанте, распространяющейся на скорости пожара».
Теперь, с их моделью мыши конфетти, которая позволяет им наблюдать потерю сам терпимость и автореактивное распространение антигенной детерминанты, команда далее опросит, как сложный танец между воспламенением, естественный некроз клеток / удаление иммунной системой и антигенами в ядрах клетки мог бы усилить производство клетки B аутоантител.На данный момент команда заявляет, понимая, как деятельность клетки B в зародышевых центрах касается распространения антигенной детерминанты, большой прыжок в правильном направлении. Они размышляют, что терапия, которая «блокирует» зародышевые центры – которые действуют как рабочая память иммунной системы – могла бы однажды использоваться, чтобы остановить порочный круг аутоиммунных болезней.
«Блокирование зародышевых центров посреди аутоиммунного ответа могло потенциально заблокировать процесс распространения антигенной детерминанты», говорит Кэрролл. «Если Вы могли бы остановить адаптивную иммунную систему для переходного количества времени, она могла бы позволить телу перезагружать свои иммунные реакции и отключать автореактивность».