Исследователи сообщают, что они обнаружили, как два проблемных белка, которые, как известно, вызывают болезнь Паркинсона, химически связаны, предполагая, что когда-нибудь оба могут быть нейтрализованы одним лекарством, предназначенным для нацеливания на эту связь. Отчет об их открытии появится в январе. 24 выпуск Cell Reports.
Новые эксперименты исследователей основаны на данных, опубликованных в 2011 году, о том, что уменьшение количества белка под названием PARIS у мышей с грызунами, эквивалентными болезни Паркинсона, защищает от потери нейронов, вырабатывающих дофамин.
С тех пор, по словам Теда Доусона, M.D., Ph.D., профессор неврологии и директор Института клеточной инженерии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса, исследовательская группа заподозрила, что ПАРИЖ химически связан с другими важными белками Паркинсона. "В этом исследовании мы смогли подтвердить это подозрение," он говорит.
Доусон объясняет, что отличительной чертой болезни Паркинсона является смерть клеток мозга, которые производят сигнальную молекулу или нейромедиатор дофамин. Истощение дофамина, в свою очередь, вызывает классические симптомы болезни Паркинсона, такие как тремор, ригидность мышц и нарушение координации мышц. Известно, что мутации в гене белка, называемого паркин, вызывают гибель дофаминовых нейронов; реже дефекты в другом белке, PINK1, могут иметь такой же эффект.
В экспериментах на мышах, проведенных в сотрудничестве с исследователями из клиники Мэйо во Флориде, команда Доусона исследовала, могут ли оба белка действовать через одного посредника: ПАРИЖ.
В своем исследовании 2011 года Доусон и его сотрудники с помощью мышей и ткани мозга человека обнаружили, что Паркин добавляет в ПАРИЖ химический тег, известный как убиквитин, который сигнализирует другим белкам о его расщеплении.
Чтобы выяснить, есть ли схожие отношения между PINK1 и PARIS, исследователи провели биохимические тесты очищенных белков, которые показали, что PINK1 и PARIS взаимодействуют. Доусон говорит, что результаты показали, что, хотя обычная роль PINK1 заключается в добавлении химической метки, известной как фосфатная группа, в определенное место на белке PARIS, дефектные формы PINK1, связанные с болезнью Паркинсона, не могут добавить эту метку.
По его словам, добавление фосфата запускает цепь событий, которая в конечном итоге приводит к разрушению белка PARIS, говорит Доусон, причинно-следственная связь, которую его команда подтвердила, уменьшив количество PINK1 в выращенных в лаборатории человеческих клетках. что привело к трехкратному увеличению суммы PARIS. Точно так же уменьшение количества PINK1, вырабатываемого у живых мышей, более чем на 80 процентов привело к удвоению количества присутствующего PARIS.
В другом эксперименте группа исследователей увеличила выработку PINK1 в лабораторных клетках человека и обнаружила, что увеличение гибели клеток уменьшалось, если уровни PARIS также увеличивались. Но если PINK1 был изменен таким образом, чтобы исключить те участки, где PARIS обычно добавляет фосфатную группу, PARIS не смог бы спасти клетки.
Поскольку и Паркин, и PINK1 защищают клетки мозга, вызывая разрушение ПАРИЖА, Доусон предполагает, что дефекты любого из них могут быть исправлены, если будет найдено лечение, затрудняющее ПАРИЖ. "Мутации в генах Паркина и PINK1 теперь связаны с болезнью Паркинсона," он говорит. "Паркин – особенно крупный игрок, который, кажется, виноват во многих наследственных случаях; он также инактивируется в спорадических случаях заболевания. Таким образом, лекарство, нацеленное на ПАРИЖ, потенциально может помочь многим пациентам."
Более 1 миллиона человек в США живут с болезнью Паркинсона. Заболевание постепенно лишает двигательные способности, оставляя людей с медленной и неуклюжей походкой, ригидностью конечностей, тремором, шарканьем и отсутствием равновесия. Причины этого недостаточно изучены. Доступные в настоящее время методы лечения, такие как лекарства и глубокая стимуляция мозга, могут облегчить симптомы, но не излечивают их и не замедляют их прогрессирование.
Доусон подчеркивает, что для клинического применения их открытия должны потребоваться не только дальнейшие исследования на животных, но и годы разработки лекарств и клинических исследований. Но он говорит, что их открытие может упростить и сфокусировать разработку более эффективных методов лечения.
Другие авторы статьи – Юнджонг Ли, Даниэль А. Стивенс, Сон-Унг Кан, Хайсон Цзян, Юн-Иль Ли, Хан Сок Ко, Лесли А. Шарф, Джордж Э. Уманах, Ходжин Кан, Сангу Хэм, Тэ-Ин Кам, Кэтлин Аллен, Саурав Брахмачари, Чону Рен Ким, Стюарт Нейферт, Сунг Пил Юн, Валина Л. Доусон и Джу-Хо Шин, все из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса, и Фабьен С. Физель и Вольфдитер Спрингер из клиники Мэйо.