Исследователи Джона Хопкинса сообщают, что в экспериментах на мышах они определили каскад событий гибели клеток, ведущих к физической и интеллектуальной дегенерации, связанной с болезнью Паркинсона.
Результаты исследования, опубликованные в ноябре. 2 в науке, предлагают новые многообещающие мишени для лекарств, которые могут остановить прогрессирование болезни Паркинсона.
По словам исследователей, исследование было сосредоточено на Parthanatos, специализированном "запрограммированный" путь к клеточной смерти, названный в честь Танатоса, древнегреческого олицетворения смерти, как ключевой движущей силы деградации нервных клеток, которая является маркером болезни Паркинсона. Он отличается от других известных форм запрограммированной гибели клеток, таких как апоптоз (нормальная часть роста и развития) и некроптоз (обычно гибель клеток из-за болезни или травмы). Первый шаг вниз по Парфанатосу при болезни Паркинсона – это накопление неправильно свернутых белков в нейронах головного мозга. Эти белки, известные как альфа-синуклеин, давно связаны с прогрессированием болезни Паркинсона, но было неясно, как они конкретно влияют на клетки мозга.
"Определение того, как клетки умирают при этой болезни, увеличивает нашу надежду на то, что когда-нибудь мы сможем вылечить и, возможно, вылечить болезнь Паркинсона," говорит Тед Доусон, M.D., Ph.D., директор Института клеточной инженерии и профессор неврологии Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса.
Чтобы узнать больше о том, какие "Дорога" к гибели клеток Клетки Паркинсона путешествуют, исследовательская группа обрабатывала выращенные в лаборатории клетки мозга мыши предварительно сформированными скоплениями альфа-синуклеина и наблюдала их реакцию в течение 14 дней. Когда клетки мозга начали отмирать, исследователи заметили, что они "включенный" белок под названием PARP1, путь к гибели клеток через Parthanatos.
Затем они проверили, может ли блокирование PARP1 спасти клетки от верной смерти. В дополнительном эксперименте исследователи снова добавили скопления альфа-синуклеина к здоровым клеткам мозга мыши, а затем обработали клетки одним из трех препаратов, блокирующих функцию PARP1: велипариб (ABT-888), рукапариб (AG-014699) или талазопариб (BMN 673). ), которые в настоящее время используются онкологами для лечения рака груди и яичников. Исследователи обнаружили, что клетки, обработанные этими препаратами, были защищены от смерти через 14 дней.
Чтобы проверить этот принцип на живых млекопитающих, исследовательская группа ввела сгустки альфа-синуклеина в мозг нормальных мышей и мышей, генетически модифицированных без гена PARP. Исследователи обнаружили, что нормальные мыши начали демонстрировать мышечную слабость, потерю координации и снижение подвижности, как это было видно в тестах на силу захвата и способность мышей спускаться по вертикальной шесте через три месяца после лечения. Однако как у мышей, лишенных PARP, так и у нормальных мышей, получавших блокаторы PARP, снижения не наблюдалось.
"Демонстрация того, что блокирование этого ключевого шага в пути Партанатоса защищает клетки от гибели, является доказательством того, что болезнь Паркинсона убивает клетки посредством этого механизма," говорит Тэ-Ин Кам, доктор философии.D., ведущий автор исследования и научный сотрудник Института клеточной инженерии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса.
Предыдущие исследования показали, что PARP заставляет нейроны создавать сахар, называемый PAR, который связывается с альфа-синуклеином и увеличивает скорость, с которой альфа-синуклеиновые белки собираются вместе. Каму было интересно, может ли увеличение PARP1, которое он наблюдал в клетках Паркинсона, вызывать аналогичный эффект.
Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи добавили PAR вместе с предварительно сформированными сгустками альфа-синуклеина в выращенные в лаборатории клетки мозга мыши. Они обнаружили, что комбинация PAR и альфа-синуклеина формирует другой, более нейротоксичный штамм группы альфа-синуклеина. Клетки, обработанные этой комбинацией, отмирают в 25 раз быстрее, чем их аналоги, получавшие только альфа-синуклеин.
Чтобы подтвердить это наблюдение, исследовательская группа повторила эксперимент на нормальных мышах. Исследователи вводили предварительно сформированные скопления альфа-синуклеина или более токсичную комбинацию PAR / альфа-синуклеин в мозг мышей и снова наблюдали за ними в течение шести месяцев. У мышей, которым вводили только сгустки альфа-синуклеина, через шесть месяцев после лечения начали проявляться признаки дегенерации. Однако мыши, получившие комбинированное лечение, испытали дегенерацию в два раза быстрее, показывая значительную дегенерацию всего за три месяца.
"Комбинация PAR / альфа-синуклеин не только быстрее убивает нейроны, но и является более сильным токсином," говорит Кам.
Чтобы определить, может ли этот механизм быть задействован при болезни Паркинсона у человека, исследователи собрали спинномозговую жидкость у 21 пациента с болезнью Паркинсона на разных стадиях заболевания, а также образцы жидкости у 33 здоровых людей. Затем команда измерила количество PAR в каждом образце. Они обнаружили, что в образцах, взятых у людей с болезнью Паркинсона, было примерно вдвое больше PAR.
"Кроме того, каждый четвертый образец показал корреляцию между концентрацией PAR и прогрессированием заболевания," говорит Кам.
Исследователи подчеркнули, что необходимо провести гораздо больше исследований, прежде чем их результаты могут быть применены к людям, но если дальнейшие эксперименты подтвердят их результаты, исследователи надеются работать над клиническими испытаниями с фармацевтическими компаниями, которые в настоящее время производят лекарства, нацеленные на PARP, чтобы проверить способность эти препараты для замедления или даже остановки болезни Паркинсона у людей.
"Если ингибиторы PARP работают у пациентов с болезнью Паркинсона, как у мышей, они могут защищать клетки, уже пораженные болезнью Паркинсона, но также замедлять передачу этих вредных белков новым клеткам," говорит Валина Доусон, доктор философии.D., профессор неврологии Медицинского факультета Университета Джона Хопкинса.
Болезнь Паркинсона – это прогрессирующее заболевание нервной системы, которым страдает около 1 миллиона человек в США.S., по данным Фонда Паркинсона. Ранние симптомы включают тремор, проблемы со сном, запоры и проблемы с передвижением или ходьбой, которые в конечном итоге сменяются более серьезными симптомами, такими как потеря двигательной функции и способности говорить, а также слабоумие. Большинство людей начинают проявлять симптомы в возрасте 60 лет, но случаи были зарегистрированы у пациентов в возрасте от 2 лет.