Для Тома Вэнсикла, который сидел с его сыновьями в таком количестве палат и прочитал каждое слово, которое он мог найти о XLPDR в течение двух десятилетий, это был эмоциональный момент, когда доктор Эндрю Зинн, Декан UT Юго-западная Аспирантура Биомедицинских Наук, сказал ему, что генетическая мутация, связанная с беспорядком его сыновей, была найдена. Исследование появляется по своей природе Иммунология.«Было похоже на мечту», сказал г-н Вэнсикл. «Я вызвал доктора Зинна следующим утром и спросил его, ‘Это действительно реально, или я мечтал, что это произошло?’»Признаки XLPDR, наследственное X связанных с хромосомой болезней, включают пятнистую пигментацию кожи, необычные черты лица, неспособность потеть, и рецидивирующие бактериальные инфекции легких.
Условие также вызывает царапающую роговую оболочку, приводя к слепоте во многих пациентах. В настоящее время пациентов XLPDR лечат от их инфекций легких таким же образом как больные муковисцедозом с госпитализациями и недельными курсами антибиотиков.
За потерю видения роговичную трансплантацию попробовали в нескольких случаях с неутешительными результатами.Хотя результаты исследования не переводят на непосредственное лечение для пациентов, таких как Vansyckles, они открывают перспективу для развития методов лечения, предназначенных для теперь известной мутации, которая вызывает XLPDR: ген POLA1, основной фермент, вовлеченный в повторение ДНК. Этот ген долго, как было известно, закодировал для важной составляющей в ферменте, вовлеченном в повторение ДНК, альфу полимеразы ДНК, но исследование показало удивительную вторую роль для гена.Доктор Зинн, также профессор внутренней медицины и в Центре Юджина Макдермотта Человеческого Роста и развития, начал работать, чтобы определить генетическую мутацию, которая вызывает эту болезнь после того, как он встретил семью Vansyckle Уэйко.
Хотя доктор Зинн сузил генетическое местоположение мутации, в течение многих лет он был неспособен точно определить его точно через стандартные методы. Упорядочивающий целый геном принес ответ.
Мутация, как оказалось, не была в экзоне – часть гена, который кодирует для белков – а скорее в некодирующем разделе интрона ДНК.«Гены похожи на бусинки на последовательности с бусинками, представляющими экзоны, которые соединены вместе после того, как прошедшие части последовательности или интроны, подрезаны.
Так как большинство известных вызывающих болезнь мутаций затрагивает белки, генетики обычно сосредотачиваются на экзонах», объяснил доктор Зинн. «Эта мутация интрона приводит к отклоняющемуся соединению, уменьшая выражение белка POLA1».В следующей фазе исследования исследователи попытались понять, как генетическая мутация привела к фенотипу этой болезни, включая иммунную недостаточность и непосредственное воспаление различных органов, которые происходят. Доктор Эзра Бурштейн, Адъюнкт-профессор внутренней медицины и Молекулярной биологии, и доктора Петро Стэрокэдомския, исследователя, установила связь между дефицитом POLA1 и свободной реакцией в цитоплазме или жидкой частью, клеток.«Когда Вы исследуете клетки пациентов XLPDR под микроскопом, они похожи, они постоянно отвечают на вирусную инфекцию.
Но в действительности, они ничем не заражены», сказал доктор Стэрокэдомский. «Интересно, эти пациенты вместо этого заражаются повторными бактериальными и грибковыми инфекциями, особенно в легких. Это похоже на их тела, исчерпаны постоянными противовирусными тревогами, и таким образом, они не могут ответить на реальные угрозы».Исследователи точно определили причину этого необычного состояния как постоянная активация интерферонового пути – основная клеточная система тела для борьбы с вирусными инфекциями.
«Было известно в течение 70 лет, что POLA1 играет роль в копировании ДНК во время клеточного деления в ядре клетки, но теперь мы определили вторую функцию для POLA1 в успокаивании иммунных реакций, которые происходят в цитоплазме клетки», сказал доктор Бурштайн.«Эти пациенты и воспламенены и immunodeficient в то же время. У них есть подпись автовоспламенения, которое очень похоже на болезни, которые вовлекают мутации в ферменты метаболизма нуклеиновой кислоты.
Наше исследование показало роль для этой replicative полимеразы как модулятор интерфероновой активации через поколение гибридов RNA:DNA в цитоплазме клеток», сказал доктор Бурштайн.Главные пути, чтобы активировать интерфероновое производство начинаются с признания иностранных нуклеиновых кислот, процесса, которым клетки, как правило, обнаруживают вирусы. Исследование демонстрирует, что поколение цитозольных гибридов RNA:DNA модулирует чувствительность клеточных датчиков. Когда уровни цитозольного RNA:DNA снижены, как имеет место в XLPDR, клетки спонтанно активированы, приведя в движение первые шаги, которые приводят к болезни.
Во всем мире только у 14 семей, как известно, есть XLPDR, хотя могли быть другие, которые были неправильно диагностированы, как братья Vansyckle первоначально были с муковисцедозом. В течение многих лет UT Юго-западные исследователи собирали информацию о семьях с XLPDR со всех концов земного шара.
Тайлер Вэнсикл, 25 лет, кто любитель видеоигры и его вычурный брат Спенсер Вэнсикл, 20 лет, кто пишет стихи, оба родился с болезнью, хотя прошло некоторое время, прежде чем их условие было диагностировано. Поскольку они болели таким количеством инфекций легких, врачи думали, что у мальчиков был муковисцедоз, пока дерматолог, отмечая их необычную окраску кожи, не исследовал их «обратные веснушки» и правильно диагностировал XLPDR. Это было тогда, что доктор Зинн начал работать с семьей Вэнсикла, ища генетическую причину этого чрезвычайно редкого заболевания.
Вне окончательного раскрытия причины болезни исследование Зутвестерна UT предлагает потенциальный маршрут лечения. «Нахождение способа заблокировать или замедлить интерфероновый путь могло когда-нибудь помочь этим пациентам», сказал доктор Бурштайн.Знание, что медицинское понимание об условии его сыновей продвигается – и даже просто знает, что есть другие в мире с этой болезнью – утешительно для Тома Вэнсикла. «В течение многих лет мы думали, что были единственными в мире», сказал он.
Кроме того, точное определение мутации означает, что девочки в семьях с XLPDR могут быть обследованы, чтобы видеть, являются ли они перевозчиками.