Исследование Ludwig Cancer Research позволило расшифровать сложный молекулярный диалог между раком и иммунными клетками, который является ключом к успешному вторжению в опухоли Т-лимфоцитов, убивающих раковые клетки.
"Мы показываем, что два ключевых хемокина, CCL5 и CXCL9, универсально вовлечены в инфильтрацию Т-клеток во всех солидных опухолях," сказал Джордж Коукос, который руководит Лозаннским отделением Института исследований рака Людвига и руководил исследованием. "Их одновременное присутствие в опухолях является ключевым требованием для приживления Т-клеток и образования опухоли, воспаленной Т-клетками, также известной как “ горячая опухоль ”.’"
Хемокины, сигнальные белки, которые опосредуют проникновение различных иммунных клеток в микроокружение опухоли, помогают Т-клеткам закрепляться в опухолях и могут влиять на иммунитет опухоли и терапевтические результаты. Но какие хемокины задействованы и как они взаимодействуют друг с другом с этой целью, не было хорошо изучено.
Исследование, опубликованное в текущем выпуске журнала Cancer Cell, определяет биомаркеры, имеющие большое значение для иммунотерапии рака, и может позволить более точную клиническую классификацию опухолей. Это также может помочь в разработке новых видов клеточной и другой иммунотерапии рака. "Эти открытия продвинули наше понимание того, как атака Т-клеток на опухоли организуется естественным образом в опухолях, воспаленных Т-клетками," сказал Денарда Дангай, научный сотрудник Ludwig Lausanne, который является первым автором статьи.
Это последнее исследование было вызвано открытием лаборатории Coukos в 2003 г., что пациенты с раком яичников, опухоли которых инфильтрированы Т-клетками-киллерами (или CD8 +), которые разрушают инфицированные и раковые клетки, демонстрируют улучшенную выживаемость. Другие исследования обнаружили аналогичные корреляции в большинстве солидных опухолей.
В текущем исследовании Coukos и его команда идентифицировали два хемокина, CCL5 и CXCL9, которые последовательно связаны с инфильтрацией CD8 + Т-лимфоцитами солидных опухолей. Они показывают, что CCL5 экспрессируется раковыми клетками, тогда как CXCL9 продуцируется другими (так называемыми миелоидными) иммунными клетками, известными как макрофаги и дендритные клетки, которые также присутствуют в опухоли. Когда раковые клетки снижают выработку CCL5, снижается и экспрессия CXCL9. Это приводит к прогрессирующему истощению CD8 + Т-клеток в опухолях.
Они обнаружили, что эта потеря экспрессии CCL5 в раковых клетках коррелирует с химической модификацией ДНК, которая подавляет экспрессию генов-мишеней – механизм, известный как эпигенетическое молчание. Исследователи предполагают, что эпигенетическое молчание CCL5 является адаптивным механизмом, с помощью которого опухоли избегают иммунной атаки.
У раковых клеток есть веская причина подавлять CCL5: он привлекает CD8 + Т-клетки. Исследователи показывают, что когда Т-клетки, привлеченные CCL5, достигают опухоли и активируются раковыми антигенами, они выделяют собственный сигнальный белок, называемый интерфероном гамма (IFNγ). Они обнаружили, что это заставляет макрофаги и дендритные клетки, которые собрались в опухоли, секретировать CXCL9, что значительно усиливает инфильтрацию опухоли за счет циркулирующих Т-клеток.
"CCL5 является ключевым хемокином, определяющим, будет ли опухоль воспаляться Т-лимфоцитами," Кукос сказал. "Однако одной экспрессии CCL5 недостаточно, и CXCL9 является основным усилителем рекрутирования Т-клеток."
Эти данные предполагают, что CCL5 и CXCL9 могут быть полезными биомаркерами для иммунотерапии. В частности, они могут помочь идентифицировать пациентов, чьи опухоли инфильтрированы активированными Т-клетками и, следовательно, с большей вероятностью будут восприимчивы к иммунотерапии, такой как антитела против PD1.
Недавно открытый механизм уклонения от иммунитета также может быть использован в терапии. "Знание о том, что подавление CCL5 обратимо лекарственным средством децитабином, дает веское основание для сочетания этой эпигенетической терапии с блокадой PD1," говорит Кукос.