Эмбриональный фермент пируваткиназа M2 (PKM2) играет хорошо известную роль в метаболизме и высоко экспрессируется при раковых заболеваниях человека. Теперь группа ученых, возглавляемая исследователями онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета, сообщает в предварительной онлайн-публикации журнала Nature о том, что PKM2 выполняет важные неметаболические функции в формировании рака.
"Наши исследования показывают, что хотя PKM2 играет важную роль в метаболизме рака, этот фермент также выполняет неожиданную ключевую функцию. напрямую регулирует пролиферацию клеток," сказал старший автор Чжимин Лу, М.D., Ph.D., доцент кафедры нейроонкологии MD Anderson. "В основном, PKM2 вносит непосредственный вклад в транскрипцию генов для роста клеток ?? открытие, которое было очень удивительным."
Исследователи продемонстрировали, что PKM2 необходим для рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), способствующего активации бета-катенина, что приводит к экспрессии генов, росту клеток и образованию опухолей.
Они также обнаружили, что уровни фосфорилирования бета-катенина и PKM2 в ядре клетки коррелируют со злокачественностью опухоли головного мозга и прогнозом и могут служить биомаркерами для индивидуального лечения ингибиторами Src.
Команда обнаружила, что в ответ на эпидермальный фактор роста (EGF) PKM2 перемещается в ядро клетки и связывается с бета-катенином, который имеет атом фосфата и три атома кислорода, прикрепленные к определенному месту, называемому Y333, белком c-Src. Это связывание необходимо для активации бета-катенина и экспрессии нижележащего гена циклина D1. Этот недавно открытый способ регулирования бета-катенина не зависит от сигнального пути Wnt, который, как ранее было известно, активирует бета-катенин.
Один фермент контролирует метаболизм раковых клеток и развитие клеточного цикла
В метаболизме PKM2 усиливает управляемую кислородом переработку сахара, известную как аэробный гликолиз или эффект Варбурга, обнаруженный в опухолевых клетках.
"Обычно считается, что метаболизм раковых клеток и прогрессирование клеточного цикла раковых клеток, которые необходимы для образования опухоли, регулируются в первую очередь отдельными сигнальными комплексами," Лу сказал. Новые результаты объединяют два основных механизма регулирования роста раковых клеток с помощью ключевого метаболического фермента. "Эти два важных регуляторных процесса находятся под контролем пируваткиназы M2."
Новое понимание злокачественных новообразований головного мозга и терапии рака
Активация бета-катенина, которая не зависит от сигнального пути Wnt, наблюдалась при многих типах рака. Это исследование выявляет критический механизм, лежащий в основе Wnt-независимой активации бета-катенина, и показывает, что c-Src-фосфорилированный бета-катенин и ядерный PKM2 являются независимыми предикторами злокачественности глиомы.
Исследователи проанализировали опухоли головного мозга у 84 пациентов, прошедших курс лучевой и химиотерапии после операции. Те, у кого было низкое фосфорилирование бета-катенина Y333 или низкая экспрессия PKM2 в ядре (28 случаев у каждого), имели среднюю выживаемость 185 и 130 недель соответственно.
Медиана выживаемости снизилась для тех, у кого был высокий уровень фосфорилирования бета-катенина или ядерной экспрессии PKM2 (56 случаев в каждом случае) до 69.4 недели и 82.5 недель соответственно.
Результаты включают:
Персонализированная терапия ингибиторами Src
Одним из возможных выводов их исследования является потенциальное использование уровней фосфорилирования c-Src-зависимого бета-катенина Y333 в качестве биомаркера для отбора пациентов для лечения.
"Это открытие очень важно, поскольку терапия на основе EGFR не очень эффективна из-за лекарственной устойчивости, а больным раком нужны альтернативные стратегии лечения," Лу сказал. "Таким образом, это открытие потенциально может служить руководством для персонализированной терапии рака при лечении глиомы и других опухолей ингибиторами Src."
Ингибиторы Src включают дазатиниб, одобренный FDA для лечения лейкемии, или босутиниб и саракатиниб, которые проходят клинические испытания.