Ученые EPFL решают давнюю проблему моделирования болезни Паркинсона у животных. Используя новые идеи, они улучшают модели заболевания как на клетках, так и на животных, что может стимулировать исследования и разработку лекарств.
Болезнь Паркинсона характеризуется появлением скоплений белка в нейронах головного мозга, называемых тельцами Леви. Воспроизведение тельцов Леви у животных с целью моделирования болезни для исследований и скрининга лекарств оказалось чрезвычайно трудным, что оставило пробел в исследованиях и лечении болезни Паркинсона. Ученые EPFL теперь показали, в чем заключается несоответствие между людьми и животными. Используя полученные знания, ученые создали клеточные и мышиные модели, которые более точно воспроизводят эволюцию болезни Паркинсона как для фундаментальных исследований, так и для разработки лекарств. Работа опубликована в PNAS.
Вековая проблема
Тельца Леви состоят в основном из белка, называемого "альфа-синуклеин". Альфа-синуклеин, находящийся в большом количестве в головном мозге, обычно участвует в передаче нейрональных сигналов. Но при болезни Паркинсона альфа-синуклеин скапливается, агрегируется и, наконец, запутывается в волокнистые узлы, называемые фибриллами; вот что образуют тела Леви.
Несмотря на то, что это известно уже почти столетие, мы до сих пор не знаем, почему они образуются и как они способствуют прогрессированию болезни Паркинсона. Основная причина в том, что у нас нет моделей на животных, которые точно воспроизводят формирование телец Леви. У людей тельца Леви образуются, когда мозг производит в два раза больше нормального количества альфа-синуклеина. Когда мышей, которые часто используются для моделирования болезней человека, используются для моделирования болезни Паркинсона, они создаются с помощью генной инженерии, чтобы ее воспроизводить в избытке. Но человеческий альфа-синуклеин не образует фибриллы и тельца Леви, когда продуцируется у мышей.
Гомологическое взаимодействие
Мыши производят три типа собственного синуклеина, которые похожи на человеческий альфа-синуклеин. Из-за этого они называются его "гомологи". Одна из возможностей состоит в том, что то, как человеческий альфа-синуклеин взаимодействует со своими гомологами, может мешать ему формировать тельца Леви у мышей. Чтобы определить, так ли это, Хилал Лашуэль и его команда из EPFL изучили, что произошло, когда человеческий альфа-синуклеин производился в нейронах мышей, которые были генетически сконструированы так, чтобы пропустить один или все три гомолога синуклеина.
Исследование, проведенное аспирантом Мохамед-Билалом Фаресом, показало, что нейроны мыши, у которых отсутствовал один или все три гомолога, успешно образовывали скопления, похожие на тельца Леви. Тесты на мозге мышей дали аналогичные результаты. Наконец, ученые обнаружили, что гомологи мыши напрямую взаимодействуют с более ранними промежуточными продуктами, образовавшимися во время агрегации альфа-синуклеина человека в тельца Леви. Гомологии мышей мешают их росту и распространяются по мозгу.
Все это означает, что человеческий альфа-синуклеин не образует тельца Леви у мышей, потому что его гомологи в организме животного препятствуют этому. Это открытие объясняет, почему так сложно смоделировать болезнь Паркинсона у нормальных мышей, у которых есть все гомологи синуклеина. Другими словами, ключом к успешному моделированию заболевания у мышей является генетическое подавление их гомологов человеческого альфа-синуклеина.
Новая модель
Работая с генетически модифицированными мышами и культурами нейронов, команда разработала и охарактеризовала новые модели тел Леви для научного и медицинского сообщества. Хилал Лашуэль ожидает, что новые открытия будут способствовать развитию нейрональных моделей и моделей in vivo, воспроизводящих особенности болезни Паркинсона, и позволят проводить скрининг новых лекарств. "Теперь у нас есть очень хорошо описанная модель, которая предлагает мощный инструмент для быстрого скрининга молекулярных путей, участвующих в болезни Паркинсона," он говорит. "Но поскольку это также может позволить нам понять, как человеческий альфа-синуклеин формирует фибриллы внутри нейронов и как это способствует прогрессированию заболевания, мы можем разработать более эффективные лекарства и стратегии вмешательства для предотвращения этого заболевания."