Исследовательская группа Национального кардиологического центра Сингапура (NHCS) успешно и полностью обратила вспять эффекты мутации hERG (человеческого гена, связанного с эфиром) при синдроме удлиненного интервала QT 2 (LQTS 2) в клетках сердца, специфичных для пациента. забив первый в мире. Синдром удлиненного интервала QT 2 – опасное нарушение сердечного ритма, которое может привести к внезапной сердечной смерти даже у молодых пациентов. Это вызвано мутацией в специфическом гене, известном как hERG, который помогает контролировать электрическую активность в клетках сердца и координировать их ритм биения. Используя собственные стволовые клетки кожи пациента, преобразованные в бьющиеся клетки сердца, команда проверила различные лекарственные соединения и обнаружила, что препарат, обычно не тестируемый в этом состоянии, может обратить вспять эффекты синдрома удлиненного интервала QT 2. Этот новый эксперимент открывает путь к лучшему пониманию того, как лекарства влияют на клеточные и внутриклеточные нарушенные функции, и позволяет безопасно тестировать новые соединения на собственных клетках пациентов без риска побочных эффектов для самих пациентов. Результаты принесли команде приз за лучший плакат на престижном Конгрессе ESC (Европейское общество кардиологов) 1 сентября 2013 г., крупнейшем международном кардиологическом собрании, на котором присутствовало около 30 000 участников.
"Впервые мы смоделировали болезненное состояние пациента в чашке Петри, поняли механизм синдрома удлиненного интервала QT 2 на этой платформе и успешно разработали лекарство, которое полностью меняет состояние," сказал доцент Филип Вонг, директор отдела исследований и разработок (RDU), NHCS.
Возможное лекарство от синдрома удлиненного интервала QT 2
Чтобы лучше изучить заболевание, клетки кожи были получены от пациента с клиническим диагнозом синдрома удлиненного интервала QT 2, вызванного мутацией hERG. Используя клетки кожи, исследовательская группа NHCS создала индуцированные человеком плюрипотентные стволовые клетки и перепрограммировала их в клетки сердца. Плюрипотентные стволовые клетки являются одними из самых мощных стволовых клеток и могут быть запрограммированы в клетки любого типа. Команда обнаружила, что сердечные клетки в чашке Петри отражают состояние сердца пациента вне тела, что позволяет им изучать болезнь и многократно тестировать лечение на клетках без какого-либо риска для пациента. Применяя свое понимание фундаментального расстройства состояния на генетическом уровне, команда затем проверила различные лекарственные соединения и открыла лекарство, которое может обратить вспять эффекты синдрома удлиненного интервала QT 2 после строгого периода тестирования в течение года.
"Доказав аспект эффективности, мы будем тестировать профиль безопасности терапии по мере продвижения к клиническому применению," сказал д-р Ашиш Мехта, старший научный сотрудник RDU, NHCS и ведущий исследователь исследования.
Ускоренные научные открытия
Открытие и разработка традиционных лекарств включает понимание основных причин заболевания на уровне генов, белков и клеток, а также использование этих знаний для определения конкретных целей для разработки новых лекарств. Исследовательская группа NHCS смогла ускорить процесс разработки лекарств благодаря своему пониманию того, как долго QT-синдром 2 развивается в полученных от пациентов сердечных клетках, и это помогло им эффективно составить короткий список лекарственных соединений, предназначенных для коррекции эффектов лежащей в основе мутации hERG. Этот новый метод оценки эффективности новых лекарственных соединений может произвести революцию в взглядах исследователей на конкретные методы лечения определенных состояний и обеспечить более целенаправленный и ускоренный путь к открытию лекарств для опасных для жизни состояний.
"Наш прорыв в лечении синдрома удлиненного интервала QT, связанного с hERG 2, потенциально может помочь ускорить разработку новых методов лечения намного быстрее, возможно, в течение 5-8 лет. Это более короткий путь по сравнению с обычным путем разработки лекарств, который может занять от 10 до 15 лет," сказал д-р Уинстон Шим, научный директор RDU, NHCS, "Еще один интересный момент заключается в том, что, поскольку лекарственная терапия специфична для пациента, высока вероятность того, что она подействует на человека, клетки кожи которого были взяты для исследования."
Что такое синдром удлиненного интервала QT?
Синдром удлиненного интервала QT – это нарушение электрической активности сердца, которое может привести к развитию внезапного, неконтролируемого и опасного сердечного ритма. Это в основном наследственное заболевание, которое в Сингапуре встречается у 1 из 5000 человек. Ненаследственный синдром удлиненного интервала QT может быть вызван некоторыми лекарствами или другими заболеваниями. При отсутствии лечения более половины людей с наследственным синдромом удлиненного интервала QT умирают в течение 10 лет. Существует около 13 генных мутаций, вызывающих вариации синдрома удлиненного интервала QT, причем синдром удлиненного интервала QT 2 является одним из наиболее распространенных.
"Необъяснимая внезапная сердечная смерть у молодых встречается редко. Но когда это происходит, синдром удлиненного интервала QT часто является одной из причин," сказал доцент Вонг, "У большинства пациентов с синдромом удлиненного интервала QT отсутствуют какие-либо признаки или симптомы, и они могут узнать о своем состоянии только в том случае, если оно есть у члена семьи или оно было диагностировано врачом после обычной электрокардиограммы (ЭКГ) или недавнего эпизода обморока."
Наше сердцебиение контролируется электрическими импульсами в сердечной мышце, и эта электрическая система перезаряжается после каждого удара сердца. Пациентам с синдромом удлиненного интервала QT потребуется больше времени, чем обычно, для перезарядки между ударами сердца, и эта задержка может привести к быстрому и хаотичному сердечному ритму, который приводит к внезапным обморокам, судорогам и, в случае продолжительного периода, внезапной сердечной смерти. Приступы обморока могут возникать без предупреждения, когда пациенты тренируются, испытывают сильные эмоции или испуганы громким звуком.
В группу риска входят люди с семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT, внезапной смерти, необъяснимых обмороков или судорог. С заболеванием можно справиться с помощью комбинации лекарств и изменения образа жизни, например, избегая активных занятий спортом. Чтобы предотвратить внезапную сердечную смерть, пациентам с синдромом удлиненного интервала QT также может быть имплантирован автоматический имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, который подает электрические разряды для сброса сердечного ритма, когда частота сердечных сокращений достигает опасного уровня.
Это знаковое исследование, выполненное командой из 10 человек, поддерживается Национальным исследовательским фондом Сингапура в рамках его программы конкурентных исследований; Национальный совет по медицинским исследованиям; и Фонд Го, управляемый через Duke-NUS.
С 2009 года исследовательская группа NHCS добилась нескольких прорывов в исследованиях стволовых клеток. В 2011 году команде удалось создать бьющиеся клетки сердца из клеток кожи пациента, которые можно было использовать для восстановления сердца и открытия лекарств. В прошлом году команда создала первую в мире модель аритмогенной кардиомиопатии правого желудочка (ARVC) из клеток сердца человека, чтобы лучше понять, как эти мутации приводят к аритмиям и клиническим проявлениям ARVC. Это новаторское открытие нового метода лечения синдрома удлиненного интервала QT 2 знаменует собой большой шаг к персонализированной медицине.
"В настоящее время мы успешно предоставляем лекарство для лечения синдрома удлиненного интервала QT 2. Двигаясь вперед, мы можем использовать аналогичные модели заболеваний, чтобы ввести ген, который исправит эту конкретную мутацию в организме," сказал доктор Шим, "Если это удастся, есть возможность навсегда изменить генетическое состояние без необходимости в каких-либо долгосрочных лекарствах."